王東東 郁金泰 譚蘭

1 前言

1993年，血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)概念首次被提出，是指由血管危險(xiǎn)因素(遺傳因素和非遺傳因素)導(dǎo)致和(或)血管因素相關(guān)的認(rèn)知功能損害，包括從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆的整個(gè)過(guò)程[1]。導(dǎo)致VCI的主要病因之一為年齡相關(guān)的腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)。目前研究表明，遺傳性腦小血管病(hereditary cerebral small vessel disease,HCSVD)主要為單基因遺傳性腦血管病(monogenic hereditary cerebrovascular diseases,MHCVD)。目前已發(fā)現(xiàn)多種單基因遺傳病可引起缺血性腦血管病[2]。按其導(dǎo)致腦血管的發(fā)病機(jī)制分類(lèi)如下：(1)大動(dòng)脈粥樣硬化：同型胱氨酸尿癥等；(2)動(dòng)脈夾層： Marfan綜合征、神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型等；(3)小血管病：伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病(CARASIL)、Fabry病等；(4)心源性：家族性心房顫動(dòng)等；(5)線(xiàn)粒體?。壕€(xiàn)粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)；(6)凝血功能異常：鐮狀細(xì)胞病(SCD)。這些HCSVD雖然臨床異質(zhì)性很大，臨床表現(xiàn)多樣，但認(rèn)知障礙是他們常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)之一。

2 主要MHCVD疾病的臨床特點(diǎn)

肯定為MHCVD的疾病較少，但基因突變的形式多樣，臨床表型為系統(tǒng)性受累，在不同年齡段有不同的癥狀，符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，影像上有些疾病可有特征性改變。

2.1 CADASIL CADASIL是一種以偏頭痛、反復(fù)卒中發(fā)作、精神異常和進(jìn)行性認(rèn)知功能損害為主要臨床特征的MHCVD[3]。致病基因?yàn)槲挥?9q12的Notch3基因。Notch3基因含有33個(gè)外顯子，主要編碼血管平滑肌細(xì)胞表面的Notch3受體，從而影響血管的發(fā)育、分化和重塑等過(guò)程，目前已發(fā)現(xiàn)的突變多位于第3和第4外顯子，通過(guò)影響Notch3 受體的結(jié)構(gòu)而影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程[4]。偏頭痛為常見(jiàn)癥狀之一，多于20歲左右發(fā)病，80%病人發(fā)生有先兆的偏頭痛。精神癥狀包括心境障礙、焦慮、抑郁、行為異常等[3]。病人多于40～50歲以后反復(fù)缺血性卒中發(fā)作起病，多無(wú)腦血管病危險(xiǎn)因素，可伴有帕金森綜合征、尿失禁、假性球麻痹等癥狀。顱腦MRI呈多發(fā)性腔隙性腦梗死、微出血病灶，最典型的MRI表現(xiàn)為雙側(cè)顳極白質(zhì)的異常長(zhǎng)T2信號(hào)(O’Sullivan征)[5]，其出現(xiàn)早，且具有特征性。臨床診斷通常基于其他原因不明的腦缺血性事件或認(rèn)知損害、腦MRI異常和卒中或癡呆家族史的組合進(jìn)行[6-7]。

2.2 CARASIL CARASIL是一種以脫發(fā)、反復(fù)卒中發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知水平下降及頸椎和(或)腰椎間盤(pán)退行性病變?yōu)橹饕R床特征的常染色體隱性遺傳性疾病[8]。病人10歲左右開(kāi)始出現(xiàn)脫發(fā)癥狀，20～30歲可有步態(tài)異常，20～40歲可有腰痛，30歲左右可有情緒異常、認(rèn)知能力下降。CARASIL的顱腦影像學(xué)缺乏特異性改變，表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松和多發(fā)腔隙性腦梗死，顱腦MRI的T2加權(quán)及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)可見(jiàn)雙側(cè)側(cè)腦室旁、皮層下腦白質(zhì)對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干及小腦可見(jiàn)多發(fā)散在T2高信號(hào)。頸椎、腰椎MRI可見(jiàn)椎間盤(pán)突出、退行性改變[9]。迄今為止，至少發(fā)現(xiàn)HTRA1基因的17種突變可引起CARASIL[10]。這些突變可通過(guò)改變蛋白酶活性水平來(lái)調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β家族介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致缺血性腦小動(dòng)脈病、脫發(fā)和脊椎病。

2.3 肝蛋白酶a相關(guān)動(dòng)脈病變伴卒中和白質(zhì)腦病(cathepsin A related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy,CARASAL) CARASAL是一種新型的遺傳性成人CSVD。這種疾病的特點(diǎn)是難治性高血壓、缺血和出血性卒中，以及緩慢和晚期認(rèn)知惡化。下組顱神經(jīng)功能也明顯受損，導(dǎo)致眩暈、運(yùn)動(dòng)功能障礙(包括面神經(jīng))、難治性高血壓以及口和眼干等癥狀[11]。在CARASAL中，MRI表現(xiàn)為進(jìn)展性白質(zhì)腦病，他發(fā)生在卒中發(fā)作之前，并且與臨床嚴(yán)重程度不成比例。腦白質(zhì)、基底核、丘腦和腦干也多有高信號(hào)改變[12]。神經(jīng)病理表現(xiàn)為小動(dòng)脈不對(duì)稱(chēng)纖維增厚或星形膠質(zhì)變性。腔隙性改變也可能發(fā)生，如血管周?chē)M織折射或軸索丟失[11]。

該病更為罕見(jiàn)，因此對(duì)于成年起病、有家族史且影像學(xué)上存在廣泛白質(zhì)腦病的CSVD病人，需先排除NOTCH3、HTRA1和膠原Ⅳ型α1鏈/α2鏈(COL4A1/A2)基因突變，并考慮到CARASAL的可能，通過(guò)CTSA基因檢測(cè)有助于確診。現(xiàn)有的證據(jù)顯示，認(rèn)知損害是緩慢的晚期認(rèn)知功能惡化，且以難治性高血壓為特點(diǎn)。

2.4 遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病并軸索球樣變(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS) HDLS是一種常染色體顯性白質(zhì)病，特點(diǎn)是多樣的神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀。包括癡呆和人格改變(抑郁、精神分裂癥、焦慮或易怒)，也會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙，如步態(tài)不穩(wěn)、錐體征和不穩(wěn)定的姿勢(shì)[13]。尿失禁也可能是突出的癥狀。由于臨床表現(xiàn)多樣，臨床易誤診為額顳葉癡呆、多發(fā)性硬化(MS)、CADASIL、AD或皮質(zhì)基底變性。本病的特點(diǎn)是白質(zhì)變性、髓鞘丟失、軸突球體破壞[14]。HDLS病人的MRI常表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變，在疾病早期表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)，但隨著疾病進(jìn)展呈對(duì)稱(chēng)性。幾個(gè)腦區(qū)是受影響的，特別是額葉和頂葉白質(zhì)。

認(rèn)知障礙是20～30歲開(kāi)始發(fā)病的女性最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀[13]。40多歲或50多歲時(shí)，幾乎均出現(xiàn)認(rèn)知障礙。病人多發(fā)的不確定的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)也是本病的特點(diǎn)。

2.5 COL4A1/A2相關(guān)腦小血管病 膠原Ⅳ型α1鏈(COL4A1)相關(guān)疾病以CSVD為特征，表現(xiàn)類(lèi)型包括腦穿通畸形、癲癇、癡呆、智障、偏頭痛、卒中、視力損害(視力損失、白內(nèi)障、青光眼)、肌肉功能障礙或遺傳性血管病變伴腎病、動(dòng)脈瘤和肌肉痙攣(Hanac)綜合征[15]。該疾病的表型出現(xiàn)在早期，甚至在童年。COL4A1相關(guān)疾病的影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)、腦孔囊腫、出血或微小出血的改變，并可能累及基底節(jié)區(qū)[16-17]。膠原Ⅳ型α2鏈(COL4A2)相關(guān)疾病也被認(rèn)為是成人發(fā)病的CSVD，存在類(lèi)似的表型，如腦孔畸形、散在白質(zhì)病變、頸動(dòng)脈瘤、近視、弱視、小腦和視力異常[18]。COL4A1和COL4A2分別編碼膠原Ⅳ型鏈1和鏈2，構(gòu)成了血管基底膜的主要組成部分[19]。COL4A1和COL4A2突變已在廣泛的疾病中被報(bào)道，包括肌病、青光眼、腦血管病，腎臟、眼科、心臟和肌肉異常，統(tǒng)稱(chēng)為COL4A1和COL4A2突變相關(guān)疾病[20-21]。此外，COL4A1/COL4A2的錯(cuò)義突變導(dǎo)致罕見(jiàn)的家族性CSVD，表現(xiàn)為腦出血、腔隙性腦卒中和腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)[17]。

該病常早發(fā)，認(rèn)知功能未能達(dá)到成人水平即有可能被損害，認(rèn)知障礙嚴(yán)重，甚至表現(xiàn)為智障。

2.6 Fabry病 Fabry病，又稱(chēng)彌漫性軀體性血管角化瘤病，是一種由于α-半乳糖苷酶A(α-GLA)功能缺陷，其代謝底物Gb3等鞘糖脂成分在血管內(nèi)皮蓄積，導(dǎo)致皮膚、眼、腎、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)等全身性異常的X染色體連鎖遺傳性疾病[22]。Fabry病的致病基因?yàn)槲挥赬q22的α-GLA基因。典型病人于兒童期或青少年期以皮膚血管角質(zhì)瘤、末梢感覺(jué)異常、少汗癥和角膜混濁癥狀起病，60%～80%病人有肢端燒灼樣疼痛，病人常有少汗、心律失常等自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)[22]。皮膚血管角質(zhì)瘤多位于臍周、腹股溝、臀部等部位，雙側(cè)對(duì)稱(chēng)，呈點(diǎn)狀紅黑色的毛細(xì)血管擴(kuò)張團(tuán)，伴表皮細(xì)胞增殖?？砂橛蟹屎裥托募〔?、心瓣膜病、腎小管和腎小球病變等器官受累表現(xiàn)。本病病人約24%可發(fā)生缺血性腦卒中，40～50歲發(fā)病，多表現(xiàn)為后循環(huán)缺血性卒中[21]。CSVD在此病早期即可出現(xiàn)，顱腦MRI可見(jiàn)多發(fā)性腦白質(zhì)病變，特征性影像學(xué)改變?yōu)門(mén)1加權(quán)成像上的丘腦枕核呈高信號(hào)[23]。本病除對(duì)癥支持治療外，酶替代治療可通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)Gb3的沉積而改善病人的預(yù)后，但對(duì)腦血管病變效果未知。

2.7 視網(wǎng)膜血管病伴腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(RVCL) RVCL是由TREX 1基因突變引起的一種常染色體顯性疾病[24]。RVCL通常在第4～5年出現(xiàn)進(jìn)行性視力損害，繼發(fā)于視網(wǎng)膜血管病，視盤(pán)新生血管，視網(wǎng)膜出血，黃斑水腫微動(dòng)脈瘤，以及從黃斑開(kāi)始的毛細(xì)血管閉塞，熒光素血管造影顯示視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和無(wú)血管區(qū)[25]。病人后來(lái)以缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、偏頭痛、認(rèn)知障礙、精神異常(如人格障礙、抑郁和焦慮)和癲癇等形式發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)特征，并在癥狀出現(xiàn)大約5～10年后逐漸進(jìn)展至死亡。RVCL與多器官相關(guān)，已在一些家族病例中被報(bào)道。這些病人發(fā)生全身小血管病變，導(dǎo)致早期梗死和組織壞死，表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、肝微結(jié)節(jié)性肝硬化、腎功能不全和骨壞死[26]。MRI上有CSVD的特征，但在大腦和小腦的深部白質(zhì)(也稱(chēng)為假瘤)可出現(xiàn)增強(qiáng)對(duì)比度的腫塊，這些腫塊周?chē)醒茉葱运[，周?chē)Y(jié)構(gòu)移位，并在幾個(gè)月內(nèi)逐漸縮小[27]。盡管RVCL影像學(xué)特征是獨(dú)一無(wú)二的，但一些早發(fā)認(rèn)知障礙和卒中病人并沒(méi)有在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)這些特征[28]。假性腫瘤的病理檢查顯示繼發(fā)于閉塞性血管病變的凝固性壞死區(qū)域[24]。這些區(qū)域被水腫的白質(zhì)包圍，有明顯的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，類(lèi)似于放射性壞死。小血管常被纖維蛋白血栓阻塞，纖維壁增厚，多層內(nèi)皮下基底膜明顯增厚[24]。

RVCL病人認(rèn)知損害常伴多發(fā)不確定的神經(jīng)系統(tǒng)體征，此時(shí)病人一般已經(jīng)經(jīng)歷了進(jìn)行性視力下降。這與COL4A1/A2相關(guān)CSVD早發(fā)認(rèn)知功能下降不同。

3 MHCVD導(dǎo)致認(rèn)知障礙的可能機(jī)制

腦血管疾病的異質(zhì)性使得闡明VCI的機(jī)制具有挑戰(zhàn)性。識(shí)別和準(zhǔn)確診斷VCI依賴(lài)于臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理測(cè)量、神經(jīng)成像及病理檢查。以動(dòng)脈硬化和腔隙性梗死為特征的CSVD也會(huì)引起皮質(zhì)和皮質(zhì)下的微梗死，被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的最有力的基礎(chǔ)，在特定的神經(jīng)元和樹(shù)狀突觸改變的關(guān)鍵區(qū)域，導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙和其他認(rèn)知缺陷。MHCVD與散發(fā)性CSVD具有共同的臨床和放射學(xué)特征，并對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制提供了重要的見(jiàn)解[29]。MHCVD的幾種亞型的確切分子機(jī)制尚不完全清楚[4,7,30]。導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制可能與血管功能障礙、防御機(jī)制減少和血管反應(yīng)性紊亂有關(guān)[7]。有證據(jù)表明關(guān)鍵的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)或蛋白小體(matrisome)參與了發(fā)病過(guò)程[30-31]。ECM由水、蛋白質(zhì)和多糖等非細(xì)胞成分組成，通過(guò)產(chǎn)生膠原、彈性蛋白和層黏連蛋白等纖維蛋白為細(xì)胞成分提供支架。他也具有生物化學(xué)活性，提供有助于組織功能和穩(wěn)態(tài)的信號(hào)。蛋白小體被定義為構(gòu)成ECM的近300個(gè)蛋白質(zhì)的集合，這些蛋白質(zhì)具有蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)的特點(diǎn)[30]。CADASIL模型的一系列實(shí)驗(yàn)表明MHCVD破壞了蛋白小體的功能[32]。轉(zhuǎn)基因CADASIL小鼠的研究發(fā)現(xiàn),NOCH3突變導(dǎo)致細(xì)胞外NOCH3蛋白異常聚集，也導(dǎo)致其他蛋白小體的級(jí)聯(lián)聚集，其中包括金屬蛋白酶組織抑制-3(TIMP3)[33]。COL4A1/A2導(dǎo)致ECM組分?jǐn)嗔眩^而使膠原蛋白分解[31]。另外干預(yù)潛在的靶點(diǎn)已被證明延緩了轉(zhuǎn)基因CADASIL模型中的病理級(jí)聯(lián)聚集[33]。這些研究提示MHCVD的不同突變可能導(dǎo)致CSVD共有的分子通路導(dǎo)致蛋白小體功能障礙。

4 MHCVD認(rèn)知障礙診斷

VCI是與血管病因密切相關(guān)的認(rèn)知障礙，具有不同的病理和臨床表現(xiàn)。根據(jù)臨床資料，包括病史、卒中時(shí)間、神經(jīng)心理測(cè)量和神經(jīng)影像學(xué)的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM)標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用于界定癡呆的存在。在DSM-Ⅳ和早期版本的DSM標(biāo)準(zhǔn)中，癡呆的診斷以記憶喪失為核心特征。然而VCI早期階段并不一定有嚴(yán)重的記憶缺陷。這一不足已在最近提出的診斷小血管和主要血管認(rèn)知障礙的指南中得到解決[34]，該指南集中于信息處理的速度、復(fù)雜的注意力和額葉執(zhí)行功能。在這方面的另一個(gè)進(jìn)展是使用MoCA作為首選的認(rèn)知篩選工具。與MMSE相比，MoCA的完整版和短版本似乎都具有較好的診斷準(zhǔn)確性[35],并且有相應(yīng)量表評(píng)估執(zhí)行功能障礙的各種認(rèn)知域，包括處理速度、注意力和反應(yīng)時(shí)間等特征。目前無(wú)通用評(píng)估量表來(lái)評(píng)估病人的認(rèn)知受損情況，可根據(jù)病人年齡、VCI危險(xiǎn)因素、康復(fù)階段、個(gè)體或家庭的實(shí)際認(rèn)知需求以及相應(yīng)的醫(yī)療資源做出個(gè)體化的選擇。2017年，中國(guó)卒中協(xié)會(huì)制定的《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》中的相應(yīng)量表值得臨床使用[36]。

5 MHCVD合并VCI(MHCVCI)病人管理

5.1 干預(yù)危險(xiǎn)因素延緩VCI 目前沒(méi)有明確有效的措施改善MHCVD導(dǎo)致的VCI，避免或延緩認(rèn)知障礙程度的進(jìn)一步進(jìn)展至關(guān)重要，應(yīng)積極控制血壓、血糖、血脂。鑒于MHCVD是CSVD的一部分，在導(dǎo)致認(rèn)知障礙的病理機(jī)制上有重疊部分，可以參考現(xiàn)行的干預(yù)VCI進(jìn)展臨床實(shí)踐。如2014年一項(xiàng)薈萃分析指出，積極干預(yù)可改變的卒中后認(rèn)知功能障礙(PSCI)危險(xiǎn)因素應(yīng)為首要選擇。2016年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)聯(lián)合美國(guó)卒中學(xué)會(huì)(ASA)發(fā)布了首部《成人卒中康復(fù)指南》。2017年我國(guó)制定了《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》，2019年在此共識(shí)上我國(guó)進(jìn)一步明確了《卒中病人門(mén)診就診管理規(guī)范》。相近的管理共識(shí)為PSVI管理提供行動(dòng)指南，MHCVCI可以積極借鑒這些措施。應(yīng)全面系統(tǒng)評(píng)估病人認(rèn)知障礙或癡呆的危險(xiǎn)因素，積極治療存在可改變的VCI危險(xiǎn)因素，管理血壓、血糖、血脂、肥胖、吸煙等可控危險(xiǎn)因素，積極做好腦血管病的二級(jí)預(yù)防。同時(shí)積極對(duì)癥治療遺傳性腦血管非VCI癥狀，延緩可能的病情進(jìn)展，提高病人的生活質(zhì)量。

5.2 MHCVCI治療及康復(fù) 到目前為止還沒(méi)有明確治療MHCVCI的有效藥物。有些證據(jù)顯示，多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛等促智藥物對(duì)VCI有積極的影響。盡管這些藥物可以在某些認(rèn)知領(lǐng)域如執(zhí)行功能方面取得顯著改善，病人的不確定性因素使得臨床上難以評(píng)估藥物的價(jià)值。但作為治療MHCVCI的可能方法是謹(jǐn)慎樂(lè)觀的。PSCI的恢復(fù)有賴(lài)于受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和皮質(zhì)重建[37]，首部《成人卒中康復(fù)指南》明確強(qiáng)調(diào)記憶與認(rèn)知評(píng)估在卒中康復(fù)中的重要性，且Ⅰ類(lèi)推薦(A級(jí)證據(jù))卒中病人應(yīng)進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練[38]。目前缺少單獨(dú)針對(duì)MHCVD病人認(rèn)知障礙的康復(fù)鍛煉，鑒于MHCVCI與PSCI有相當(dāng)部分相同致病基礎(chǔ)，MHCVCI可以參考這些康復(fù)措施，建議采用個(gè)體化的綜合措施改善或延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展。

5.3 優(yōu)生 MHCVD各有不同遺傳特點(diǎn)，病人血緣家屬建議行基因檢測(cè)，對(duì)無(wú)臨床癥狀的基因攜帶者應(yīng)積極控制導(dǎo)致VCI的可控因素，未生育者應(yīng)做好優(yōu)生優(yōu)育，避免患病個(gè)體的出生。

6 總結(jié)和展望

HSCVD是腦卒中的少見(jiàn)病因之一，但卻是一組高度異質(zhì)性的疾病譜系，且隨著研究的不斷深入，新的疾病會(huì)被發(fā)現(xiàn)。神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)包括MHCVD在內(nèi)的遺傳型腦血管病的認(rèn)識(shí)，在診療過(guò)程中應(yīng)始終做到詳細(xì)采集病史、仔細(xì)體格檢查、關(guān)注影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，對(duì)于缺少典型危險(xiǎn)因素或青年腦卒中病人，重視病人有無(wú)家族史、典型體征及影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)疑診為MHCVD的病人給予基因檢測(cè)和(或)病理檢查以明確診斷，同時(shí)要關(guān)注病人認(rèn)知功能水平，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)可控制的VCI危險(xiǎn)因素，從而提高臨床診治水平，改善病人生活質(zhì)量和預(yù)后。