楊宗娜，陳萬欣

（承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎臟內科，河北 承德）

0 引言

我國成年人中慢性腎臟病患率高達10.8%[1]，其中終末期腎臟?。‥nd stage renal disease，ESRD）發(fā)病率也有逐年升高趨勢，伴隨著ESRD患者的并發(fā)癥也逐漸增多，其中慢性腎臟病礦物質-骨異常（CKD-MBD）就是一種非常多見的并發(fā)癥，也是引起MHD患者高死亡率的重要原因之一。本文章就CKD-MBD的發(fā)病機制及相關治療做一綜述。

1 CKD-MBD 的定義

2009年KDIGO指南定義[2]：CKD-MBD 是指由于CKD 所致的礦物質與骨代謝異常綜合征，可出現以下一項或多項臨床表現:（1）鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）或維生素D 代謝異常; （2）骨轉化、骨礦化、骨量、骨線性生長或骨強度異常;（3）血管或其他軟組織鈣化。

2 CKD-MBD 的發(fā)病機制

2.1 高磷血癥

當腎小球濾過率降小于30 mL·min－ 1·1.73 m－ 2時，尿磷減少，體內磷續(xù)積，引起高磷血癥。高磷血癥可抑制腎臟1-α 羥化酶活性的表達，從而使骨化三醇不足[3]。高磷血癥直接刺激甲狀旁腺細胞，致使甲狀旁腺結節(jié)性增生、PTH分泌增加，使骨代謝呈高轉換狀態(tài)，骨吸收大于骨形成，增加骨小梁周圍纖維化[4]。高磷血癥還可使進中層血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)向成骨樣細胞表型的轉換，促進血管平滑肌細胞凋亡，促進血管鈣化[5]。有研究表明高血磷和持續(xù)升高的甲狀旁腺激素（iPTH）水平均是MHD患者血管鈣化、發(fā)生心血管事件和死亡的獨立危險因素[6]。對于血磷需控制在穩(wěn)定水平。60年代的含鋁的磷結合劑增加鋁中毒性腦病的發(fā)生，目前已較少應用；含鈣的磷結合劑雖然能有效降低血磷，也增加了高鈣血癥和血管鈣化的風險；目前新型不含鈣磷結合劑（碳酸鑭、思維拉姆、考來替蘭、含鐵磷結合劑等）的應用，有效避免了上述不良反應，由于價格昂貴和給患者帶來便秘等胃腸道反應未全面普及，直至目前提出控制血磷的3D（Diet、Dialysis、Drug）綜合治療原則[7]，有效控制了血磷的升高。

2.2 Wnt /β-catenin 信號通路

骨髓間充質干細胞具有向成骨細胞和脂肪細胞分化的能力，目前認為Wnt/β-catenin 信號通路是調節(jié)轉化能力的主要信號通路，該信號通路的活性主要取決于細胞質中活性β-catenin的含量。Wnt蛋白是一類富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，可在多種細胞中表達。研究表明至少存在8個Wnt蛋白（Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt4a、Wnt8、Wnt8b、Wnt9）)能夠激活 β-catenin信號[8，9]。當腎臟功能受損時 , Wnt/β-catenin表 達 激 活 ，促 進骨髓間充質干細胞向成骨細胞系分化，并抑制成骨細胞凋亡，促進骨形成，還可以抑制破骨細胞分化和骨吸收[10]。

2.3 FGF23/α-Klotho

目前甲狀旁腺、垂體及脈絡叢、腎臟等部位是FGF-23已知的靶器官，其中腎臟是 FGF-23的主要靶器官。FGF-23通過腎-骨-甲狀旁腺軸參與血磷及甲狀旁腺激素的調解。研究發(fā)現在CKD早期血磷水平尚無明顯變化時CKD患者FGF-23就較正常人升高2-3倍[11]。CKD患者血磷升高時刺激骨細胞分泌FGF-23，抑制腎臟及腸道對磷的吸收，從而降低血磷。同時FGF-23還能抑制甲狀旁腺細胞增生，降低iPTH水平。研究表明[12,13,14]血FGF-23是CKD患者早期礦物質骨代謝紊亂的標志物，其升高早于血清磷、甲狀旁腺激素和維生素D的異常，與左心室肥厚、動脈粥樣硬化密切相關，也是CKD患者死亡的獨立危險因素，同時也是近年國內外研究比較多的血管鈣化因子。

2.4 維生素D 缺乏和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進

由于腎功能不全，腎臟1α-羥化酶活性下降1,25-(OH)D合成減少，導致血鈣降低，且PTH/PTHrp受體水平的減低，使甲狀旁腺激素升高。甲狀旁腺分泌增加，與PTH/PTHrp受體結合可使細胞內鈣離子減低，增加心肌收縮力，從而使心肌細胞增生、肥大[15]。甲狀旁腺激素是由多個氨基酸組成的多肽，主要依靠血鈣水平來合成和分泌。當低鈣血癥時，PTH釋放入血后稱為全長PTH（iPTH 1-84），其半衰期小于10分鐘，因此血液中檢測到的是長PTH及其裂解片段的混合物。目前臨床上常用的是第二代檢測方法，但因15-20或26-32位氨基酸可能與N端抗體結合，產生1-74PTH交叉反應導致檢測的結果可能高于實際iPTH。iPTH主要使破骨細胞活化，溶骨增強，骨量減少，易發(fā)生骨質疏松，目前也有研究表明在血液透析患者PTH(7-84)可達50%，其可拮抗iPTH作用，使血鈣降低，抑制骨轉運。

MHD患者腎性骨病發(fā)生率約30%～50%[16]，嚴重影響了MDH患者生活質量。關于SHTP的治療：（1）活性維生素D制劑：骨化三醇可直接抑制PTH合成及間接接上調PTH/PTHrP受體，使PTH減少，常用的藥物有骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、度骨化醇等。（2）鈣敏感受體激動劑：此類藥物通過直接抑制甲狀旁腺細胞增殖及PTH基因表達來降低PTH水平。代表藥物：西那卡賽?；钚跃S生素D或其類似物應首先用于低鈣血癥患者，鈣敏感受體激動劑用于中度至重度血清鈣水平升高和磷酸鹽水平升高的SHPT患者。而新興的依替卡肽可靜脈用藥，其療效、安全性與西那卡賽相當，且改善了患者依從性，減少口服藥物劑量。

3 不同濃度鈣透析液CKD-MBD 患者的影響

3.1 不同濃度鈣透析液對鈣磷代謝的影響

維持內環(huán)境“鈣平衡”有助于多種酶的活化、內源性凝血途徑、心肌傳導等的實現。對于MHD患者的“鈣平衡”是指透析間期鈣攝入與透析過程中鈣轉移的兩者間的平衡狀態(tài)。血液透析時，透析液鈣離子為重要因素，患者血清離子鈣和透析液鈣的濃度差決定了鈣的轉移[17]。MHD患者約70%血磷控制濃度高于正常值，血磷濃度每升高0.323 mmoL /L，死亡相對危險度增加 6%，血磷的監(jiān)測有助于判斷MHD患者病情及預后[18,19]。大多數臨床數據顯示1.75mmoL/L（高鈣透析液）易發(fā)生高鈣血癥，于2009年KDIGO指南建議更改1.25-1.5mmoL/L的濃度[20]，一直應用至今。有研究表明使用1.25mmoL/L透析液可損失血鈣468 mg，而使用1.5mmoL/L透析液血鈣的變化為 - 204～293 mg[21]。國外Holmar J等人研究表明單次應用1.25mmoL/L透析液對血鈣無影響，但應用6個月、9個月可降低血鈣濃度[22，23，24]，匡彬等研究結果與之相應[25，26]。長期應用[27，28，29]1.25mmoL/L發(fā)生低鈣血癥且明顯升高了血磷，轉換應用1.5mmoL/L和1.75mmoL/L后，血鈣總水平較低鈣透析液升高，血磷明顯降低。但陳肖蕾[30]等人通過對應用1.25mmoL/L鈣濃度透析液MHD患者血清鈣和磷的水平進行1年隨訪，鈣磷水平無明顯影響，造成這種結果的原因可能是MHD患者飲食、應用鈣劑不同、骨鈣動員等。

3.2 透析液對甲狀旁腺激素、腎性骨病的影響

研究[31,32]顯示iPTH控制在150～300 ng /L之間患者死亡率明顯下降，更低水平的iPTH具有更好的預后。應用1.75 mmoL/L鈣濃度透析液血清鈣離子升高，PTH 明顯降低，而使用1.25 mmoL/L鈣透析液鈣內流增加，血鈣減低，PTH升高[33,34,35]。SPTH患者多為高轉運型骨病，建議應用較高濃度鈣透析液（1.35～1.75mmoL/L），低iPTH低動力型骨病患者，若使用低鈣（1.25mmoL/L）透析液，應適當應用含鈣的磷結合劑劑量及維生素D類似物或增加維生素D類似物劑量，進而調節(jié)PTH[36],這一結果于國內外其它各研究相一致[37,38,39]，增加骨重吸收及骨轉運率升高，并糾正部分患者的高鈣血癥。

3.3 透析液對心血管疾病的影響

在歐美及日本的300多個透析中心對25588例MHD患者進行的研究DOPPS（I、II、III期）研究顯示，血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH均是MHD患者心血管事件的獨立危險因素[40,41]。在我國60萬MHD患者中，因鈣磷代謝紊亂及心血管鈣化導致死亡事件約44.2%[42]。維持鈣磷代謝平衡是減少心血管事件發(fā)生的基礎，透析液中鈣離子的作用不可忽視。研究發(fā)現對于MHD合并難治性高血壓患者應用低鈣濃度透析液可有效降低血壓[43,44]。頸動脈內 -中膜厚度（carotid intima- media thickness，CIMT）能早期反映心血管疾病情況，能有效地反映其他部位動脈硬化嚴重程度[45]。有研究[46，47]表明應用1.25mmoL/L透析液,測量頸動IMT厚度及頸動脈RI降低，P＜0.05，統(tǒng)計學有意義。Kim等對分別應用 1.75mmoL/L、1.5mmoL/L、1.25mmoL/L透析液 1182例患者隨訪，結果表明高鈣組死亡率明顯高于低鈣、中鈣組[48,49,50]。陳建軍等人表明應用1.25mmoL/L透析液組透析后血清CRP、IL-6等炎癥指標均較前下降[51]。以上研究表明，低鈣透析液可以減少患者心肌及血管組織的鈣化，降低血壓，降低心血管事件的發(fā)生率。

4 小結

CKD-MBD是一種涉及腎臟、骨骼及血管鈣化的臨床綜合征，維持性血液透析(MHD)是治療終末期腎病最有效、普遍的方法之一。不同透析液鈣濃度各有不足，對心臟結構和功能影響不同[52]，應加強對CKD-MBD的綜合管理，透析液的選擇做到個體化，當血清鈣、磷、甲狀旁腺激素指標均達標時，死亡風險最低，以提高患者的生存質量。