董小林?馬鵬程?戰(zhàn)麗萍?李妍平?張麗娟?李青蕓?鄔剛

【摘要】目的 探討多發(fā)性硬化（MS）患者認知功能障礙的事件相關電位（ERP）及頭顱磁共振-磁化傳遞成像（MR-MTI）的特點。方法 收集經(jīng)影像學及其他病因學檢查確診MS的23例住院患者（MS組），對其進行擴展殘疾狀況量表（EDSS）評分，另選取同期進行健康體檢的23名正常人（健康對照組），分別進行蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、ERP檢測及MR-MTI檢查，并于額葉、丘腦、顳葉及頂葉白質區(qū)勾畫感興趣區(qū)，記錄磁化傳遞率（MTR），比較2組各項指標間的差異。結果 MS組中經(jīng)EDSS評定為無神經(jīng)功能缺損5例（22%）、輕度神經(jīng)功能障礙12例（52%）、中度神經(jīng)功能障礙6例（26%）。MS組MoCA得分低于健康對照組（P < 0.05），ERP P3潛伏期較健康對照組延長（P < 0.05），其頂葉白質MTR值低于對照組（P < 0.05）。Pearson相關分析示MS組MoCA得分與ERP P3潛伏期呈負相關，與頂葉白質MTR值呈正相關（P均< 0.05）。結論 MS患者早期可能存在隱匿性腦損傷導致認知功能障礙， 頂葉白質MTR值降低、ERP P3潛伏期延長可考慮作為MS患者早期認知功能障礙的結構及電生理診斷依據(jù)。

【關鍵詞】多發(fā)性硬化;認知;事件相關電位;磁化傳遞成像

ERPs and MR-MTI features of cognitive dysfunction in patients with multiple sclerosis Dong Xiaolin， Ma Pengcheng， Zhan Liping， Li Yanping， Zhang Lijuan， Li Qingyun， Wu Gang. Department of Neurology， the Affiliated Yanan Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650051， China

Corresponding author， Wu Gang， E-mail： 369379634@ qq. com

【Abstract】Objective To analyze the characteristics of event-related potentials （ERPs） and skull magnetic resonance-magnetization transfer imaging （MR-MTI） in multiple sclerosis （MS） patients presenting with cognitive impairment. Methods Clinical data of 23 patients diagnosed with MS by imaging and etiological examinations were retrospectively analyzed. The Extended Disability Status Scale （EDSS） score was graded. 23 healthy subjects receiving physical examination were recruited into the healthy control group. The score of Montreal Cognitive Assessment Scale， EPR and MR-MTI were performed in two groups. The regions of interest （ROIs） were delineated in the white matter region of frontal lobe， thalamus， temporal lobe and parietal lobe. The magnetization transfer ratio （MTR） of each ROI was calculated. All parameters were statistically compared between two groups. Results According to the EDSS score， 5 patients （22%） had no cognitive impairment， 12 cases （52%） of mild cognitive impairment and 6 cases （26%） of moderate cognitive impairment in the MS group. The MoCA scale score in the MS group was significantly lower compared with that in the control group （P < 0.05）. In the MS group， the latency of EPR P3 was significantly longer than that in the control group （P < 0.05）. The MTR value in the white matter region of parietal lobe in the MS group was significantly lower compared with that in the control group （P < 0.05）. Pearson correlation analysis demonstrated that the MoCA score was negatively correlated with the latency of EPR P3， whereas positively correlated with the MTR value in the white matter region of parietal lobe in the MS group （both P < 0.05）. Conclusions Patients with early-stage MS probably suffer from cognitive dysfunction induced by latent brain injury. Prolonged latency of ERP P3 and reduced MTR value in the white matter region of parietal lobe can be considered as structural and electrophysiological parameters for the diagnosis of cognitive dysfunction in patients with early-stage MS.

【Key words】Multiple sclerosis;Cognition;Event-related potential;Magnetization transfer imaging

多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的炎性脫髓鞘疾病，主要累及白質[1]。MS是中青年常見的非創(chuàng)傷性神經(jīng)功能缺失主要原因，臨床表現(xiàn)多樣，可有肢體功能缺失及認知功能障礙。由于認知功能障礙給患者家庭和個人造成了很大的影響，目前已逐漸成為臨床關注的重點。但在實際工作中，經(jīng)常出現(xiàn)影像信息與臨床資料不相符的情況，有部分患者臨床已出現(xiàn)認知功能障礙，常規(guī)影像學檢查卻未發(fā)現(xiàn)病灶。本研究采用事件相關電位（ERP）聯(lián)合磁共振-磁化傳遞成像（MR-MTI）技術分析MS 認知功能障礙患者的白質是否存在微結構病變，并與認知功能進行相關性分析，旨在為MS患者早期認知功能障礙的識別及診斷提供依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

收集2017至2019年在我院住院的23例MS患者為MS組。納入標準：①符合2010 年McDonald 修改版本MS診斷標準;②年齡20 ～ 55歲，入組前至少3個月無復發(fā)或治療改變;③具有小學及以上文化程度與閱讀能力、能夠正確理解量表的有關內容并作出回答;④神經(jīng)功能的評定中，擴展殘疾狀況量表（EDSS）評分< 6.0分[1]。排除標準：①有嚴重視力障礙、嚴重的言語表達障礙以及其他功能障礙而影響神經(jīng)心理學評估的患者;②有其他可能影響認知功能的疾?。ㄈ顼B內感染、嚴重腦血管疾病、頭部外傷等）;③既往或目前大量酗酒或濫用藥物及有精神疾病的患者。另選取同期在我院進行健康體檢的23名正常人作為健康對照組，入組者均具有小學及以上文化程度。所有患者已簽署知情同意書。

二、方 法

1. EDSS評定

EDSS涵蓋了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)8個功能的評價，級差分值0.5分，最高10分，得分越高，殘疾程度越嚴重。將所有受試者按EDSS得分分為3組：0 ～ 1.5分為無神經(jīng)功能缺損，2.0 ～ 3.5分為輕度神經(jīng)功能障礙，4.0 ～ 5.5分為中度神經(jīng)功能障礙。

2. 認知功能測定

由經(jīng)神經(jīng)心理學專業(yè)培訓的醫(yī)師采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）在安靜無打擾環(huán)境下對受試者進行認知功能評估。MoCA滿分30分，受試者的受教育年限≤12年則在總分基礎上加1分，得分< 26分為有認知障礙 [2]。

3. ERP檢測

ERP是一種與認知功能有關的內源性的腦誘發(fā)電位，它反映了認知過程中大腦的神經(jīng)電生理的變化，是在注意的基礎上，與識別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動有關，涉及認知過程的不同方面，是了解大腦認知功能活動的“窗口”。檢測過程應保證安靜勿打擾，患者清醒狀態(tài)，使用Nicolet Bravo腦誘發(fā)電位儀進行檢測，參照國際10-20系統(tǒng)，得出頭頂Cz點記錄到的ERP潛伏期和波幅，由固定人員操作，每例操作2次，結果取平均值。

4. 影像學資料搜集

使用西門子MAGNETON Verio 3.0T MR掃描儀，使用標準頭部正交線圈，所有患者均行常規(guī)MTI檢查。常規(guī)序列包括T2加權像、T1加權像、液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）等。MTI：采用三維快速小角度激發(fā)序列，重復時間/回波時間（TR/TE）= 150/2.48 ms，70°翻轉角，視野230 mm ×230 mm，矩陣320×320，1次采集信號，層厚6

mm，層數(shù)18。分別采集未施加偏共振飽和脈沖和施加偏共振飽和脈沖（偏離水共振頻率1.5 kHz，飽和脈沖的翻轉角為70°）的圖像。采用ihMT軟件生成磁化傳遞率（MTR）。由2名中級以上的醫(yī)師進行影像學檢查，于額葉、丘腦、顳葉及頂葉白質區(qū)勾畫感興趣區(qū)（ROI），記錄MTR值，共測量3次，結果取平均值。同時在健康對照組受試者的對應部位進行同樣的操作，計算相同部位的MTR值。

三、統(tǒng)計學處理

使用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)。經(jīng)正態(tài)性檢驗后，計量資料以表示，組間比較用t檢驗;計數(shù)資料用例（構成比/%）表示，組間比較用χ2檢驗，采用Pearson相關分析各參數(shù)之間的相關性。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、MS組與健康對照組的一般情況及認知功能比較

2組的年齡、性別構成、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。MS組患者病程（3.45±0.53）年，經(jīng)EDSS評定為無神經(jīng)功能缺損5例（22%）、輕度神經(jīng)功能障礙12例（52%），中度神經(jīng)功能障礙6例（26%）。MS組的MoCA得分低于健康對照組（P < 0.05），見表1。

二、MS組與健康對照組的ERP比較

MS組患者ERP中P3潛伏期長于健康對照組（P < 0.05），2組間P3波幅比較差異無統(tǒng)計學意義（P < 0.05），見表2。

三、MS組與健康對照組MR-MTI各ROI的MTR值比較

選取額葉、丘腦、顳葉、頂葉白質為ROI，見圖1。MS組頂葉白質MTR值低于健康對照組（P < 0.05）。2組的額葉、丘腦、顳葉MTR 值比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表3。

四、MoCA得分與ERP P3潛伏期、頂葉白質MTR值的相關性分析

Pearson相關分析示，MS患者MoCA得分與ERP P3潛伏期呈負相關（r = -0.437，P < 0.05），與頂葉白質MTR值呈正相關（r = 0.647，P < 0.05）。

討論

MS是免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病，其具體發(fā)病機制尚未明確，可能是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結果[3]。MS好發(fā)于20 ～ 40歲，患者的影像學表現(xiàn)可見白質內多發(fā)性脫髓鞘斑塊，多位于側腦室周圍，其臨床表現(xiàn)多樣，會出現(xiàn)多方面的神經(jīng)功能缺失癥狀，嚴重影響患者的生活質量，且有高達約65%的MS患者存在認知功能障礙[4]。認知功能為信息加工、處理、注意力、學習、記憶等大腦的高級功能執(zhí)行能力。相關研究表明，認知功能障礙已經(jīng)成為社會殘疾的一個重要來源，約50% ～ 80%患者在診斷10年后出現(xiàn)明顯情緒障礙或不再參加工作，嚴重影響了日常生活，因此早期識別認知障礙并加以干預對提高患者生活質量尤為重要[5-6]。

臨床中多種器質性疾病可以引起認知功能障礙，常見如腦血管疾病、帕金森病、顱內感染、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等，本研究主要關注MS患者的認知功能。在MS病程中，無論其表現(xiàn)為何種疾病形式，認知功能障礙均可隨時發(fā)生，并可能與輕度或重度神經(jīng)功能障礙有關[7]。本研究中經(jīng)EDSS評定為無神經(jīng)功能缺損5例（22%）、輕度神經(jīng)功能障礙12例（52%）、中度神經(jīng)功能障礙6例（26%），提示MS患者早期可能存在隱匿性腦損傷。

MoCA是常見的評定量表，評定范圍較廣，但影響因素較多，客觀性稍差。ERP是一種與認知功能有關的內源性的腦誘發(fā)電位，它反映了認知過程中大腦的神經(jīng)電生理變化，是在注意的基礎上，與識別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動有關，反映了認知過程的不同方面，是了解大腦認知功能活動的“窗口”。因此本研究對患者進行ERP聯(lián)合頭顱MTI檢查，希望可以更早期發(fā)現(xiàn)認知功能缺陷，必要時給予積極干預，提高患者的生活質量。研究結果顯示，與健康對照組相比，MS組患者的認知功能明顯受損，其MoCA得分與ERP P3潛伏期呈負相關，但P3波幅相比較差異未見有統(tǒng)計學意義，這與近年研究顯示的P3潛伏期與認知功能障礙相關一致[8]。綜合以上結果，對于可能發(fā)生認知功能障礙的患者，除了量表評估，還可用ERP作為早期認知功能障礙的識別工具，對該類患者進行早期干預，積極鼓勵患者參與社會及家庭活動，必要時早期給予藥物干預[9]。

隨著影像學飛速發(fā)展，對于觀察和診斷MS，MRI已成為不可或缺的重要工具，它可以更直觀地觀察到顱腦結構的細微變化。MRI對于MS診斷包括結構MRI和功能MRI。MTI是一種較新的MRI技術，具有評估腦實質中大分子結合的質子與自由水之間磁化交換的能力，用MTR可定量檢測組織結構變化，MTR的降低反映了腦組織微觀結構的損害，髓鞘結構屬于氫質子結合池，MTR可反映MS患者的髓鞘脫失和軸索損傷。已有研究表明MTR的降低與神經(jīng)組織的脫髓鞘密切相關，且發(fā)生于T2加權像可見的高信號之前[10-11]。因此，MTI對MS患者早期診斷具有較高的靈敏度。目前研究顯示，灰質及正常表現(xiàn)白質（NAWM）的MTR 在MS病程的所有階段中均有下降，且在進展階段中下降更為顯著。有學者對MS患者死后的腦組織進行觀察，結果顯示MTR值與髓鞘含量有關。而有學者認為MTR值與水的含量有關。多項研究證實，MS患者額葉、顳葉、頂葉白質及部分深部灰質核團（丘腦、尾狀核）體積明顯減少。Amann等[12]提出MS主要與白質病變有關，與NAWM無關。綜合以上研究，MS患者白質脫髓鞘病變區(qū)域MTI與健康對照人群存在明顯差異，而對于NAWM或灰質的MTI有無差異尚存在爭議。因此，本研究沒有將病變區(qū)域作為定位，而取額葉、丘腦、顳葉、頂葉白質區(qū)域作為ROI，結果顯示MS組頂葉白質的MTR值低于健康對照組，考慮因為認知功能的損傷與廣泛白質纖維結構受損有關，尤其頂葉、額葉[13]。基于以上結果，考慮MS的發(fā)病機制復雜，再者可能在MS的不同時期會存在不一樣的影像表現(xiàn)，且樣本量較少，需要日后對不同時期患者的影像學結果進行更詳細的分析總結。

綜上所述，MS患者早期可能存在隱匿性腦損傷所導致的認知功能障礙，頂葉白質MTR值降低、ERP P3潛伏期延長可考慮作為MS患者早期認知功能障礙的結構及電生理診斷依據(jù)。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-06-30）

（本文編輯：林燕薇）