李麗娜，王 仲

(武漢華夏理工學(xué)院，湖北 武漢 430223)

1 緒論

固體分散劑(Solid dispersant,SD)是藥物高度分散(分子、膠態(tài)、微晶或者無(wú)定型狀態(tài)等)在惰性載體材料(水溶性、難溶性或者腸溶性)中形成一種以固體形式存在的分散體系[1]。常用于提高難溶性藥物的水溶性并改善其生物利用度。

本次研究的 ABERC-1684為實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)化合物，屬于脂溶性化合物，難溶于水，在高溫下合成，對(duì)熱穩(wěn)定。 ABERC-1684主要防治刺吸性害蟲(chóng)，但水溶性極低，影響茶葉種植中的應(yīng)用，易導(dǎo)致藥效的不穩(wěn)定，嚴(yán)重影響 ABERC-1684提高茶葉質(zhì)量潛能的發(fā)揮。用溶劑法和溶劑-熔融法制備固體分散劑，建立ABERC-1684固體分散劑制備的最佳處方及處方工藝，為后期研究 ABERC-1684在田間的應(yīng)用提供有效藥劑型。制備時(shí)確保藥物與溶劑、載體混合均勻，保證能夠完全除去溶劑，以免對(duì)環(huán)境造成污染[3]。

2 材料與方法

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器與藥品

儀器 ：萬(wàn)分之一分析天平(上海方瑞儀器有限公司)、雙光束紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)、超聲波清洗器(北京天實(shí)科技有限公司)、數(shù)顯高速分散均質(zhì)機(jī)(上海索映儀器設(shè)備有限公司)。

試劑：ABERC-1684(實(shí)驗(yàn)室自制)，異丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲亞砜、無(wú)水乙醇、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、PEG6000、β -環(huán)糊精包合物(以上試劑均為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司的分析純)。

2.2 ABERC-1684固體分散劑的制備工藝篩選

2.2.1 溶劑的選擇

分別稱0.5 gABERC-1684加入70 mL溶劑中，攪拌，靜置，觀察ABERC-1684的溶解情況。

結(jié)果顯示ABERC-1684在不同溶劑中的溶解情為：二甲亞砜>甲醇>無(wú)水乙醇>異丙醇>正丙醇>丙酮>乙酸乙酯>二氯甲烷>三氯甲烷。綜合實(shí)驗(yàn)的安全性、溶劑及實(shí)驗(yàn)后處理等方面的影響考慮，選擇甲醇作為溶劑，且在加熱條件下溶解度增加。

2.2.2 固體分散劑的制備

將1 g藥物在加熱條件下溶解在10 mL甲醇中制得熱溶液，同時(shí)將10 g載體材料進(jìn)行熔融，然后將熱溶液倒入熔融的載體材料中，置于75 ℃水浴下蒸干甲醇，迅速將混合物倒入白瓷盤中，放入冰箱冷凍24 h后，30 ℃烘干，研磨過(guò)80目篩，即得SD。

2.2.3 載體的確定

按照2.3.2的方法，分別以PEG4000、PEG6000、β環(huán)糊精作為載體材料制備固體分散劑。觀察分散劑外觀形狀，其中PEG 4000、β -環(huán)糊精表面都有原藥有析出，僅PEG 6000制備的固體為白色均勻粉末表面無(wú)晶體析出。因此，應(yīng)該選擇PEG 6000為載體材料。

2.3 差式掃描量熱分析(DSC)

樣品準(zhǔn)備：稱取 ABERC-1684 3～5 mg，放入研缽中。蓋上蓋子，壓緊。放入儀器，準(zhǔn)備測(cè)樣。

儀器條件：溫度為0～250 ℃，升溫速率設(shè)置為10 ℃/min。通入高純氮?dú)?，在流?0 mL/min下進(jìn)行測(cè)定。氮?dú)馐嵌栊詺怏w，充當(dāng)保護(hù)氣，鋅和銦用來(lái)校準(zhǔn)儀器。檢測(cè)結(jié)果如下圖1-圖3。

圖1 ABERC-1684的DSC譜圖

圖2 PEG 6000的DSC譜圖

圖3 樣品的DSC譜圖

ABERC-1684的熔點(diǎn)是177.60 ℃(圖1)，PEG 6000的熔點(diǎn)在63.63 ℃(圖2)。樣品沒(méi)有 ABERC-1684的峰，在63 ℃左右存在一個(gè)熔融峰(圖3)，說(shuō)明樣品中藥物和載體的相容性好，不存在藥物的熔融峰，說(shuō)明 ABERC-1684可能以分子水平分散在聚合物中，并以無(wú)定形的狀態(tài)存在于 ABERC-1684固體分散劑中。

2.4 有效成分含量測(cè)定

2.4.1 ABERC-1684標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的配置

精確稱量 ABERC-1684的標(biāo)準(zhǔn)品1.6 mg，甲醇溶解于100 mL容量瓶中，定容，配制成16 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶儲(chǔ)備液，備用。

2.4.2 ABERC-1684最大吸收峰吸收波長(zhǎng)的確定

取標(biāo)準(zhǔn)溶液，用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)在200～400 nm范圍進(jìn)行紫外掃描，確定其最大吸收波長(zhǎng)。掃描結(jié)果(見(jiàn)圖4)，ABERC-1684在297 nm處有最大吸收峰。

圖4 化合物ABERC-1684紫外掃描圖譜

2.4.3 ABERC-1684標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密量取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液配置成一些列濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，在297 nm處測(cè)定吸光度值。以標(biāo)準(zhǔn)品溶液濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明(見(jiàn)圖5)，ABERC-1684在1～6 μg/mL濃度范圍內(nèi)與吸光度成良好的線性關(guān)系，其線性回歸線方程為y=0.1313x + 0.0697，R2=0.9995。

圖5 ABERC-1684標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.4.4 精密度試驗(yàn)

用標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液配置成濃度為4.8 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)量其吸光值，重復(fù)測(cè)5次。吸光度平均值為0.7016，RSD=0.193 %，結(jié)果表明儀器精密度良好。

2.4.5 ABERC-1684穩(wěn)定性的測(cè)定

用標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液配置成濃度為4.8 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液，每隔1 h測(cè)定一次吸光度，共測(cè)10次。結(jié)果表明在10 h內(nèi)檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定，RSD=0.424 %。

2.4.6 樣品加標(biāo)回收率的測(cè)定

精密稱取制備好的固體分散劑樣品，配置成濃度樣品為3.83μg/mL溶液。再配制濃度相同濃度的ABERC-1684標(biāo)準(zhǔn)溶液。取相同體積的標(biāo)準(zhǔn)品溶液和樣品溶液混合后定溶，測(cè)量A297nm，重復(fù)操作6次。計(jì)算樣品加標(biāo)回收率結(jié)果如表1。樣品的加標(biāo)回收率在100%～105%，且平均加標(biāo)回收率為102.35%，說(shuō)明該測(cè)定方法可行。

表1 樣品加標(biāo)回收率一覽表

2.4.7 樣品含量(載藥量)的測(cè)定

精密稱取適量的 ABERC-1684固體分散劑，甲醇定容，超聲5 min，測(cè)量A297nm值，計(jì)算樣品濃度。實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，結(jié)果見(jiàn)下表2。ABERC-1684固體分散劑實(shí)際載藥量為6.023%，RSD為1.68%。

表2 含量(載藥量)一覽表

3 討論

本次研究主要采用單因素實(shí)驗(yàn)，通過(guò)溶劑法和溶劑-熔融法進(jìn)行制備 ABERC-1684固體分散劑。

選擇加熱方式和載體時(shí)，注意不斷攪拌使藥物與載體、溶劑混合均勻、蒸干甲醇。

4 結(jié)論

本次課題的目的是建立 ABERC-1684固體分散劑制備的最佳處方工藝，將1 g藥物溶解在10 mL熱甲醇溶液，同時(shí)將10 PEG6000進(jìn)行熔融，然后將熱溶液倒入熔融的載體材料中，置于75 ℃水浴下蒸干甲醇，迅速將混合物倒入白瓷盤冷凍24 h，30 ℃烘干，研磨過(guò)80目篩，即得。建立了ABERC-1684的紫外分光光度法的含量測(cè)定方法。為后期研究ABERC-1684的固體分散劑在田間應(yīng)用的持效期和殘留期，及合理應(yīng)用提供有效用藥劑型。