裴志偉，劉冀通訊作者)

（1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科，青海 西寧）

0 引言

癡呆在世界范圍內(nèi)構(gòu)成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅。1990年至 2016 年，癡呆患者數(shù)量增加了一倍以上，從 2020 萬人增加至 4380 萬人，主要是由于老年人群的增加[1]。癡呆是全球第五大死亡原因，可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾[1]。在無法治愈的情況下，預(yù)計(jì)這些趨勢將在可預(yù)見的未來持續(xù)存在。

癡呆是一種慢性進(jìn)行性認(rèn)知障礙，通常主要影響記憶，還與失語癥、失用、失認(rèn)和執(zhí)行功能紊亂相關(guān)[2]，輕度認(rèn)知障礙可以描述為正常衰老和癡呆之間的過渡階段。常見的癡呆形式包括阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 、血管性癡呆、路易體癡呆和額顳葉癡呆，共占所有癡呆病例的近 90%。阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式，其神經(jīng)病理學(xué)特征為細(xì)胞外斑塊和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。盡管經(jīng)過幾十年的深入研究，這種復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，從功能角度來看，大腦需要持續(xù)高效的血液供應(yīng)，以維持其發(fā)育和功能所必需的能量水平，這是無可辯駁的。

目前，阿爾茨海默病被認(rèn)為與眾多的危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括遺傳背景 (ApoE4)、家族史、衰老、頭部損傷、糖尿病、肥胖和高血壓。心血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素被認(rèn)為在疾病發(fā)展和通過惡化腦灌注加速認(rèn)知惡化、促進(jìn)淀粉樣蛋白清除紊亂中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。心血管疾病(Cardiovascular diseaseCVD) 廣義類別包括涉及心臟和血管的所有病理，范圍從心臟病變（如心力衰竭、心律失常和冠心病）至外周血管疾病、高血壓和破壞正常循環(huán)活動(dòng)的其他心血管系統(tǒng)紊亂[3]，與心臟收縮功能減弱、心輸出量減少以及血管疾病相關(guān)的不同心臟病理與血流紊亂導(dǎo)致的腦灌注減少相關(guān)。心血管疾病和癡呆都被廣泛認(rèn)為是與年齡相關(guān)的疾病，隨著人類預(yù)期壽命的延長，這兩種疾病正變得越來越具有破壞性的公共衛(wèi)生問題，給社會帶來了重大的身體傷害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迫切需要找到降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)策略，更好地理解癡呆的危險(xiǎn)因素將為我們探索癡呆預(yù)防的策略提供額外的途徑。這篇綜述將關(guān)注認(rèn)知功能障礙、AD和心血管疾病領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

1 血壓水平與認(rèn)知功能障礙

血流動(dòng)力學(xué)異常是心力衰竭和許多損害心臟功能的心血管疾病的標(biāo)志，血壓失調(diào)可通過多種方式改變腦血管功能。高血壓是眾所周知的心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，血壓長期升高會對腦血管造成血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激，損傷內(nèi)皮，使血管張力增加[4]，導(dǎo)致血管重塑，這一過程會因血管壁厚度增加而導(dǎo)致血管腔直徑減小[5]。因此，流向大腦的血流將減少，并將出現(xiàn)并發(fā)癥，如腦灌注不足、缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥過程激活[5]和腦血流量自動(dòng)調(diào)節(jié)受損[6]，隨著年齡的增加，高血壓以及其他形式的血壓失調(diào)，可導(dǎo)致腦血管損害和隨后的認(rèn)知障礙。例如，較高的血壓變異性 (BPV) 與腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[7]。越來越多的證據(jù)表明，全身血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的逐搏變化可能是生理性的，甚至可能對大腦功能和結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用[8]。相反，血壓的持久和過度波動(dòng)似乎受到心血管危險(xiǎn)因素、動(dòng)脈硬化和終末器官損害（如心功能不全）的影響，并與不良腦結(jié)局相關(guān)[9]，較高的BPV 與老年人較差的認(rèn)知能力相關(guān)[10]。

低血壓是另一個(gè)與認(rèn)知障礙相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)特征。體位性低血壓常見于老年患者，與認(rèn)知能力較差相關(guān)，尤其是在服用抗高血壓藥物的個(gè)體中[4]?，F(xiàn)有資料表明，與低血壓相比，腦血管系統(tǒng)能更有效地代償一過性高血壓[11]。最近的一項(xiàng)研究表明，大腦中動(dòng)脈血流速度受高血壓的影響小于低血壓，由于大腦可能無法代償，低體循環(huán)血壓可能導(dǎo)致腦血流量(cerebral bloodflowCBF),減少，使腦組織容易受到缺血事件的影響[12]。腦磁共振成像 (MRI) 顯示低血壓患者的丘腦、下丘腦和殼核體積減小[13]。接受抗高血壓藥物治療且日間收縮壓較低的認(rèn)知受損患者的簡易精神狀態(tài)檢查 (MMSE) 評分較低[14]。

2 動(dòng)脈硬化與認(rèn)知功能障礙

動(dòng)脈粥樣硬化與老年人發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15]。盡管動(dòng)脈粥樣硬化過去主要?dú)w因于血管性癡呆，但現(xiàn)在越來越明顯的是，其促成了AD的發(fā)病機(jī)制[16]。然而，觀察到的動(dòng)脈粥樣硬化對AD的影響是由于直接的血管改變，還是存在共同危險(xiǎn)因素和基礎(chǔ)疾病的影響，目前尚不完全清楚。這種關(guān)系可以通過進(jìn)行性血管狹窄導(dǎo)致的腦血流量調(diào)節(jié)紊亂引起的缺血來解釋[17]。然而，動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的疾病，涉及多種生化、免疫和炎癥機(jī)制，導(dǎo)致血管壁損傷以及膽固醇結(jié)晶和炎性細(xì)胞蓄積[18]，這將導(dǎo)致進(jìn)行性代償性和適應(yīng)性血管形態(tài)學(xué)變化以及神經(jīng)血管單位破壞[19]。有研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化與微梗死相關(guān)，而微梗死既往與認(rèn)知下降等級相關(guān)[20]。在巴爾的摩老齡化縱向研究 (Baltimore Longitudinal Study of Aging)中，對170名參與者進(jìn)行了完整尸檢的前瞻性縱向研究，證實(shí)顱內(nèi)血管存在動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立于腦梗死而增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)，但未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化程度與AD病理之間的相關(guān)性[21]。

3 冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死與認(rèn)知功能障礙

幾項(xiàng)研究已證實(shí)，冠狀動(dòng)脈疾病與認(rèn)知障礙[22]、海馬體積減小[23]和癡呆[24]相關(guān)。與無認(rèn)知障礙的冠狀動(dòng)脈疾病患者相比，冠狀動(dòng)脈疾病合并認(rèn)知障礙患者的血小板活化更高[25]。血小板活性增加可能通過血小板結(jié)合糖蛋白IIb-IIIa和P-選擇素（可能觸發(fā)腦部血管周圍炎癥）相關(guān)機(jī)制增加血管病變部位內(nèi)皮細(xì)胞上血小板的粘附，從而加速認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展[26]。血小板活化還與頸動(dòng)脈疾病進(jìn)展和腦血管收縮相關(guān)，可進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[27]。目前仍有有限的證據(jù)表明由于冠狀動(dòng)脈血管粥樣硬化導(dǎo)致的心肌供血減少易導(dǎo)致心肌缺血、內(nèi)皮功能障礙和收縮力下降，降低心臟維持足夠腦灌注的能力。冠狀動(dòng)脈疾病還與皮質(zhì)厚度和灰質(zhì)體積較低相關(guān)[28]。關(guān)于心肌梗死（MI）和癡呆之間相關(guān)性的現(xiàn)有研究很少，結(jié)果不明確，無相關(guān)性或風(fēng)險(xiǎn)略微增加，在鹿特丹進(jìn)行的一項(xiàng)小型隊(duì)列研究中，根據(jù)基線時(shí)的心電圖和自我報(bào)告的MI病史，受試者被分為公認(rèn)的MI組 (n=424)、未被認(rèn)識的MI組 (n=345)和無MI組（n=5578, 參照組），在兩種性別中，公認(rèn)的MI均與癡呆風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[29]。最近發(fā)現(xiàn)MI與缺血性以及出血性卒中相關(guān)[30]，兩者又都會增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[31]。此外，MI入院期間進(jìn)行的冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) (CABG) 可在心臟停跳期間誘導(dǎo)腦灌注不足，以及在主動(dòng)脈夾閉或插管后誘導(dǎo)腦栓塞[32]。

4 房顫( AF )與認(rèn)知功能障礙

心房顫動(dòng)是心律失常中的常見類型，房顫是一種室上性快速性心律失常，在心電圖上表現(xiàn)為快速振蕩或纖顫波取代一致的P波，其特征為心房激活不協(xié)調(diào)，隨后心房機(jī)械功能惡化，大量基于人群的研究顯示，AF患者發(fā)生認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，在近期發(fā)生卒中的情況下風(fēng)險(xiǎn)會增加[33]。已知AF還可導(dǎo)致亞臨床腦血管事件，亞臨床腦梗死與老年人更陡峭的認(rèn)知功能下降和癡呆相關(guān)[34]，最近的一項(xiàng)研究表明，與單純AF相比，亞臨床腦梗死和AF的存在與MCI的幾率更高相關(guān)[35]。

房顫與認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系可能并不局限于腦血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)。幾項(xiàng)研究表明，腦灌注不足是這一聯(lián)系的另一種潛在機(jī)制。由于房顫時(shí)心房快速收縮，充盈心室的能力降低，導(dǎo)致心輸出量減少，在AF患者中證實(shí)了腦灌注不足[36]。在一項(xiàng)對心力衰竭患者的研究中，與無房顫的患者相比，伴隨房顫與大腦中動(dòng)脈血流速度下降和整體認(rèn)知能力和記憶較差相關(guān)，在后者患者中，認(rèn)知與腦灌注不足無關(guān)，這表明在心力衰竭存在的情況下AF使心輸出量惡化，隨后導(dǎo)致腦血流量降低，達(dá)到引起神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的程度[37]。

5 心力衰竭(heart failureHF) 和認(rèn)知功能障礙

心力衰竭代表心臟的泵血功能減弱，不能為機(jī)體提供足夠的血流的一種病癥，在老年患者以及重度心衰患者中，腦血流量(cerebral blood flow CBF)相關(guān)的自動(dòng)調(diào)節(jié)紊亂與認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)[38]，CBF 隨著年齡的增加而下降，這種腦血流動(dòng)力學(xué)的逐漸破壞似乎在認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[39]。HF是一個(gè)值得注意的因素，可能導(dǎo)致腦灌注降至臨界閾值以下，增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在上述CBF本質(zhì)上也降低的老年患者中[39]。一項(xiàng)使用 MRI動(dòng)脈自旋標(biāo)記對19例心力衰竭患者進(jìn)行的研究證明，與接受相同程序的對照組相比，單側(cè)前額葉、額葉、顳葉、頂葉和海馬的腦血流量減少[40]。在心力衰竭患者中，由于低心輸出量導(dǎo)致腦部血流不足，從而導(dǎo)致腦缺血，因此，發(fā)生膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致腦容量損失，表現(xiàn)為皮質(zhì)厚度整體減少，在負(fù)責(zé)控制認(rèn)知和語言功能的左半球更明顯[41]。這些數(shù)據(jù)表明HF患者的認(rèn)知能力與腦灌注測量密切相關(guān)，因?yàn)橐炎C實(shí)心輸出量減少與腦容量減少相關(guān)，此外，額葉皮質(zhì)和海馬旁回在內(nèi)的一些與認(rèn)知相關(guān)的大腦區(qū)域在HF患者中似乎更脆弱[42]。同樣重要的是要注意，HF后CBF的降低可能會被高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停和抑郁等合并癥的不良反應(yīng)進(jìn)一步加劇[39]。

6 結(jié)語

在這篇綜述中，我們介紹了認(rèn)知障礙與主要心血管疾病的關(guān)系，包括高血壓、低血壓、動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、房顫和心力衰竭。目前的證據(jù)表明，這些因素是導(dǎo)致患有心血管疾病的患者更早發(fā)生AD和加速認(rèn)知功能下降的原因。上述心血管疾病的常見后果是腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)、慢性腦灌注減少和最終的神經(jīng)元能量危機(jī)。此外，在老年人個(gè)體中，慢性低水平炎癥和糖尿病在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[43]。無論如何，未來的研究應(yīng)該繼續(xù)探索心腦軸和不同因素是如何導(dǎo)致腦灌注不足及其背后的病理生理機(jī)制，因?yàn)樾难芗膊『驼J(rèn)知功能障礙之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚，深入了解對于未來開發(fā)靶向藥物治療和預(yù)防策略至關(guān)重要。