張海鵬，王志湖，唐富龍,2，王曉燕，楊子軍

（1.涿鹿縣醫(yī)院神經(jīng)外科五病區(qū)ICU，河北 張家口；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口）

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocyticlymphohistioc ytosis，HLH)，是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞異?；罨?、非惡性增生分泌大量炎性細(xì)胞因子而引發(fā)的一組綜合征[1-3]；具體地說(shuō)，在遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)異常因素作用下，細(xì)胞毒性T 細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞功能缺陷造成抗原清除障礙，導(dǎo)致單核巨噬系統(tǒng)持續(xù)受抗原刺激而過(guò)度增殖活化，分泌大量炎性細(xì)胞因子，引起組織損傷和進(jìn)展性的器官功能衰竭[4]。HLH由Risdall 等于1979 年首先報(bào)告，臨床癥狀有發(fā)熱、出血、呼吸系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹等，常見的體征有肝、脾腫大等[5]；其臨床診斷目前仍沿用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)[6]2004 年的HLH 診斷標(biāo)準(zhǔn)：即⑴發(fā)現(xiàn)HLH 相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常者，結(jié)合臨床可診斷為家族性噬血細(xì)胞綜合征；⑵滿足下列標(biāo)準(zhǔn)中5 條者可以診斷:①發(fā)熱時(shí)間超過(guò)1 周，熱峰＞38.5℃；②脾大，肋下≥3cm；③血細(xì)胞減少(兩系或三系)，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L，血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L；④高三酰甘油（空腹≥3mmol/L 或265mg/dl）和(或)低纖維蛋白原血癥（纖維蛋白原≤1.5g/L）；⑤在骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結(jié)可見噬血細(xì)胞，未見惡性腫瘤細(xì)胞；⑥NK 細(xì)胞活性降低；⑦血清鐵蛋白≥500μg/L；⑧sCD25 ≥2400U/mL。

獲得性HLH 主要繼發(fā)于感染、自身免疫性疾病及腫瘤，而其中感染并發(fā)的該綜合征最多見于病毒感染[7]，因此新冠肺炎患者至少存在著一定的HLH 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)[8]提到的“新冠病毒感染病誘發(fā)的多器官功能障礙綜合征”、“炎癥因子風(fēng)暴現(xiàn)象”以及新冠病毒感染病誘發(fā)的的血小板減少是否與HLH 有關(guān)？文獻(xiàn)[9]提到的“危重型COVID-19 患者體內(nèi)存在炎性因子的上調(diào)”是否與HLH 有關(guān)？--均值得探討。

HLH 屬疑難、危重病，病情兇險(xiǎn)，病程進(jìn)展迅速，如不及時(shí)診治則病死率高達(dá)50%以上[10]。中山大學(xué)附屬三院[11]2019年報(bào)告一組25 例噬血細(xì)胞綜合征，病死率高達(dá)64%，25 例100%發(fā)生血細(xì)胞減少，且其中血小板減少突出（100%），92%出現(xiàn)肝功能損害，呼吸窘迫占80%、血壓下降并心率增快占64%，52%出現(xiàn)腎功能損害，神經(jīng)系統(tǒng)受累占48%，此外，高乳酸血癥或乳酸酸中毒占84%；其25 例HLH 中5 例為病毒感染所導(dǎo)致。文獻(xiàn)[12]報(bào)告1 例甲型H1N1 流感病毒致血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，經(jīng)我們重新分析，發(fā)現(xiàn)其TTP 難以成立而更可能是甲型H1N1 流感并發(fā)的HLH[13]，后者很好地解釋了其高脂血癥與多器官功能衰竭。

HLH 治療主要依靠HLH-94 方案(地塞米松+小劑量依托泊苷)、足量的丙種球蛋白、血漿置換及必要時(shí)透析；累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者鞘內(nèi)（椎管內(nèi)）注射甲氨蝶呤[6]（此藥已用于神經(jīng)精神性狼瘡），同時(shí)積極治療原發(fā)病，可以輔以中藥制劑“血必凈”或“神農(nóng)33 號(hào)”[14]。應(yīng)用較大劑量的糖皮質(zhì)激素需以質(zhì)子泵抑制劑（拉唑類）及法莫替丁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、補(bǔ)鉀以防低鉀血癥性呼吸肌麻痹，并監(jiān)測(cè)血糖、血鉀[15]。

HLH 尚需警惕：（1）高脂血癥的血栓形成、心腦缺血性疾病及胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)；（2）HLH 相關(guān)急性腎損傷發(fā)病率在30%～50%，且與6 個(gè)月的死亡率增加呈正相關(guān)[16,17]，HLH 相關(guān)腎損害中最常見的病理類型為急性腎小管壞死[16]；而血小板生成素主要由腎小管上皮細(xì)胞分泌（血小板減少在急性腎損傷中常見且系死亡的重要因素[18]），故應(yīng)警惕涿鹿縣醫(yī)院發(fā)現(xiàn)、提出和論證的腎性血小板減少（即腎臟分泌血小板生成素減少所致的血小板減少,與腎性貧血機(jī)理類似）[14,19]相關(guān)的出血，而HLH 的低纖維蛋白原血癥進(jìn)一步增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，透析也是出血的誘發(fā)因素[20]，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)HLH 患者的各項(xiàng)出、凝血指標(biāo)（包括血小板），對(duì)血小板減少者給予重組人血小板生成素[14,19],而當(dāng)出現(xiàn)皮膚紫癜、鼻衄或牙齦出血時(shí)，則同時(shí)輸注血小板[14,19]。

需注意的是，新冠病毒感染尚存在并發(fā)自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜（或此二者合一的Evans 綜合征）以及并發(fā)感染后急性腎小球腎炎的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)予關(guān)注；此外應(yīng)警惕新冠肺炎低氧血癥導(dǎo)致的腎前性腎衰[21]、高鉀血癥，以及突然停掉較大劑量糖皮質(zhì)激素所致的腎上腺危象[21]。

鳴謝：感謝解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心李瑋教授與杜長(zhǎng)生教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心曾益新教授、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系免疫遺傳學(xué)教研組教授趙紅珊提出寶貴意見。

后記：我們?cè)?020 年5 月13 日投《中華腎臟病雜志》網(wǎng)站的一篇稿件（編號(hào)20200529）中，首次提出警惕新冠肺炎并發(fā)的HLH；2020 年6 月1 日專門論述本課題的稿件發(fā)布在NSTL 預(yù)印本網(wǎng)站；剛檢索發(fā)現(xiàn)國(guó)外學(xué)者的文獻(xiàn)[22-25]，但未檢索到國(guó)內(nèi)“新冠”相關(guān)HLH 及甲型H1N1 流感相關(guān)HLH 文獻(xiàn)。HLH 詳細(xì)的治療參照2018 年文獻(xiàn)[26]。