萬晨晨，侯明

（青海大學(xué)研究生院，青海 西寧）

0 引言

自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage）指非創(chuàng)傷性的腦內(nèi)血管破裂，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血液聚集，其發(fā)病率在腦卒中各亞型中僅次于缺血性腦卒中，位居第二[1]。中國(guó)的腦出血占比高于很多發(fā)達(dá)國(guó)家的占比，但腦出血在中國(guó)各地存在較大差異，中部地區(qū)發(fā)生率較高，沿海地區(qū)發(fā)生率較低，腦出血的高發(fā)病率和高致殘率給國(guó)家及家庭都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[2]。

白蛋白由肝臟以前清蛋白的形式合成，約占血漿蛋白質(zhì)總量的40%～60%，血漿中的白蛋白正常值為35～55g/L。在體內(nèi)有很重要的作用：（1）白蛋白升高血漿膠體滲透壓，吸收組織間隙的液體，從而改善組織、器官灌注[3]，血漿膠體滲透壓的改變也可以促進(jìn)血清白蛋白的合成[4,5]；（2）白蛋白可以結(jié)合炎性物質(zhì)，使其毒性減少或消失，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；（3）白蛋白可以通過增加丙酮酸與神經(jīng)元的轉(zhuǎn)運(yùn)而維持細(xì)胞代謝，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[5,6]；（4）白蛋白具有顯著的抗氧化特性，可以清除自由基的活性、改善微循環(huán)血液流動(dòng)、減少白細(xì)胞粘附，從而產(chǎn)生抗炎作用[2]；（5）白蛋白可以修復(fù)損傷，協(xié)調(diào)血流動(dòng)力學(xué)，維持血腦屏障穩(wěn)定。

低白蛋白血癥在危重癥病人中很常見，可能有多種原因?qū)е碌桶椎鞍籽Y，包括營(yíng)養(yǎng)不良、急性和慢性炎癥、感染、腎臟疾病，并與整體健康狀況不佳和虛弱有關(guān)。腦出血患者白蛋白漏出增加、合成減少，肝腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，以及高分解狀態(tài)等原因常出現(xiàn)低白蛋白血癥。2019 年中國(guó)腦出血診治指南推薦可以使用白蛋白[7]（Ⅱ級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）來降低顱內(nèi)壓，但是證據(jù)來源不足，缺乏高質(zhì)量研究。低白蛋白血癥與營(yíng)養(yǎng)不良有顯著的相關(guān)性，在腦卒中后遺癥期（腦卒中6 個(gè)月后），白蛋白缺乏引起的營(yíng)養(yǎng)不良與預(yù)后較差有關(guān)[8]。腦出血合并低白蛋白血癥的患者出現(xiàn)不良預(yù)后的可能性更高[9]。很多證據(jù)表明低白蛋白水平是腦出血患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，補(bǔ)充白蛋白后腦出血患者日常活動(dòng)能力提高、減輕腦水腫從而降低顱內(nèi)壓，改善患者預(yù)后[10]。但也有證據(jù)表明腦出血患者應(yīng)用白蛋白治療后并不能改善預(yù)后，應(yīng)用白蛋白并不能使患者獲益。低白蛋白血癥已被確定為危重癥患者發(fā)病率和死亡率的預(yù)測(cè)因子[11]，與病人的預(yù)后之間存在密切聯(lián)系，白蛋白可作為反映危重癥患者疾病嚴(yán)重程度的間接指標(biāo)之一，其對(duì)疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)價(jià)有著重要作用[1,12]。本篇主要內(nèi)容為論述腦出血患者血清白蛋白水平與預(yù)后之間的關(guān)系，為指導(dǎo)臨床治療提供更多證據(jù)。

1 白蛋白水平與感染相關(guān)

白蛋白水平可以代表機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)水平越差抵抗力就越差，機(jī)體感染的概率就越高，特別是患者出現(xiàn)低蛋白血癥時(shí)，免疫力嚴(yán)重受損，機(jī)會(huì)致病菌及真菌繁殖加速，易出現(xiàn)各種感染[13]。血清白蛋白水平較高的患者發(fā)生各種感染，包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、卒中相關(guān)肺炎、術(shù)后感染及全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥的概率都更低，提示予以白蛋白改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可能有利于改善預(yù)后。

高血壓腦出血患者的血清白蛋白水平是并發(fā)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素[13]。高血壓腦出血患者由于長(zhǎng)期臥床、昏迷及機(jī)械通氣，常并發(fā)肺部感染。研究表明，血清白蛋白水平是ICU 高齡機(jī)械通氣患者發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14,15]。血清白蛋白水平較低的患者更容易出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。

卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是腦卒中患者的常見并發(fā)癥，其與患者的預(yù)后密切相關(guān)，其發(fā)生會(huì)增加患者的病死率。血漿白蛋白水平是卒中相關(guān)性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

腦出血患者除內(nèi)科保守治療外，常進(jìn)行外科手術(shù)治療，白蛋白水平也與術(shù)后感染的發(fā)生相關(guān)。血清白蛋白＜40g/L 也是腦出血患者術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。高水平血漿白蛋白可以預(yù)防醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生[17]。低水平血漿白蛋白是誘發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

腦出血會(huì)誘導(dǎo)發(fā)生急性期炎癥反應(yīng)（APR）[19]。APR 是一個(gè)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的過程，可以引起宿主的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。大約20%的腦出血患者會(huì)出現(xiàn)SIRS[19]。低白蛋白血癥與SIRS 的存在和嚴(yán)重程度有關(guān)，低白蛋白血癥的腦出血患者預(yù)后差和住院死亡地風(fēng)險(xiǎn)比非低白蛋白血癥的腦出血患者高2 倍[20]。但是這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明低白蛋白血癥與腦出血患者的預(yù)后及死亡率并無獨(dú)立的關(guān)系，說明白蛋白可能只是炎癥反應(yīng)的一個(gè)生物標(biāo)記物，而不是一個(gè)獨(dú)立的病理決定因子，不能作為腦出血的獨(dú)立治療靶點(diǎn)[20]。

在多變量分析中考慮了多種因素后，在排除肝腎功能不全后，低白蛋白血癥仍是肺炎和膿毒癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，低水平的血漿白蛋白增加了對(duì)肺炎和敗血癥的易感性，感染并發(fā)癥可能是低白蛋白血癥增加死亡率的病理生理機(jī)制[21]。但也有研究表明不管是術(shù)前還是術(shù)后的白蛋白水平均與高血壓性腦出血患者預(yù)后無關(guān)[22]。雖然營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可影響高血壓性腦出血患者預(yù)后，但輸注白蛋白治療與缺血性腦血管疾病患者預(yù)后無關(guān)，并且還能引起腦出血以及肺水腫[22]。

2 白蛋白水平與腦水腫相關(guān)

自發(fā)性腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性顱腦損傷等均會(huì)引起顱內(nèi)壓升高，出血周圍的腦組織由于炎癥反應(yīng)等會(huì)出現(xiàn)水腫，腦水腫會(huì)逐漸增加顱內(nèi)壓，使臨床情況進(jìn)一步惡化。腦出血會(huì)對(duì)大腦造成立即、直接、不可逆的傷害，在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，血腫周圍的細(xì)胞毒性、離子性和最終的血管源性水腫共同影響導(dǎo)致腦水腫，顱內(nèi)壓升高[23]。腦水腫是一個(gè)病理過程，也是疾病恢復(fù)的過程，在腦水腫時(shí)常使用甘露醇、高滲鹽水等藥物脫水降顱壓，也可使用白蛋白來降低顱內(nèi)壓，白蛋白的使用仍存在爭(zhēng)議。白蛋白的水平與腦水腫顱內(nèi)壓也密切相關(guān)。腦水腫的體積與腦出血患者的長(zhǎng)期死亡率相關(guān)[24]。

腦出血發(fā)作后，滲出的血液成分激活小膠質(zhì)細(xì)胞[25]，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞可以合成白蛋白，免疫印跡結(jié)果顯示腦出血后24h 內(nèi)，自發(fā)性腦出血患者的血清白蛋白表達(dá)增加[26]，提示白蛋白在大腦中出現(xiàn)升高的機(jī)制可能是局部生成，而不是通過血腦屏障。這些結(jié)果表明，白蛋白在腦出血中發(fā)揮重要作用。一方面，白蛋白通過增加血漿膠體滲透壓減輕腦水腫從而降低顱內(nèi)壓；另一方面可以參與抗氧化作用，可清除體內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基，結(jié)合有害物質(zhì)，減輕有害物質(zhì)對(duì)腦組織的傷害，還可以保護(hù)血腦屏障的完整性，改善神經(jīng)細(xì)胞代謝。白蛋白可作為腦出血的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

低白蛋白血癥會(huì)加重腦出血患者的腦水腫程度。嚴(yán)重低白蛋白血癥與遲發(fā)性腦水腫的發(fā)生密切相關(guān)[27]。腦出血患者采用人血白蛋白治療,能促進(jìn)血腫吸收,減輕血腫周圍損傷，改善神經(jīng)功能,其機(jī)制可能通過減輕腦出血后炎性反應(yīng)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的[28,29]；人血白蛋白可以抑制凝血酶的活性，加強(qiáng)抗凝酶的活性，促進(jìn)纖溶，同時(shí)亦促進(jìn)吞噬細(xì)胞增生，改善微循環(huán)，促進(jìn)血腫的溶解和吸收[30]。

一項(xiàng)大鼠血腦屏障的研究并未發(fā)現(xiàn)白蛋白有改善缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能的作用，白蛋白減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷作用不明顯[31]，甚至有加重腦水腫的趨勢(shì)，使用白蛋白并不能改善患者的預(yù)后。

3 白蛋白還可能通過以下方面影響患者的預(yù)后

白蛋白具有腎臟保護(hù)作用，能改善器官灌注，抑制腎小管細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腎小管細(xì)胞增殖，結(jié)合有毒物質(zhì)減輕有毒物質(zhì)對(duì)腎臟的影響。白蛋白水平低（＜3.9 g/dL）與接受動(dòng)脈瘤夾閉手術(shù)的患者術(shù)后急性腎損傷和總死亡率有關(guān)[32]。外源性輸注白蛋白有利于保護(hù)腎臟免受AKI[33]。

白蛋白可以改善患者的長(zhǎng)期神經(jīng)預(yù)后[34]，通過大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血的模型發(fā)現(xiàn)可能是由于白蛋白可以與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，通過小膠質(zhì)細(xì)胞抑制受體減輕小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)[12]。早期低蛋白血癥是蛛網(wǎng)膜下腔出血患者醫(yī)院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與遲發(fā)性腦出血及離院時(shí)的殘疾率無關(guān)，且低蛋白血癥與早期死亡率的關(guān)系比與晚期死亡率的關(guān)系更為密切，這表明在蛛網(wǎng)膜下腔出血之后，白蛋白水平可能具有時(shí)間依賴性[31]。

4 展望

中國(guó)是全球卒中危險(xiǎn)因素暴露水平較高的國(guó)家之一，約94%的卒中負(fù)擔(dān)由可控性危險(xiǎn)因素造成[35]。低白蛋白血癥通過影響患者的感染并發(fā)癥及腦水腫程度等與患者的預(yù)后存在密切關(guān)系，可以通過干預(yù)患者的白蛋白水平來改善患者的預(yù)后。但是目前白蛋白水平與腦出血患者的預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確，白蛋白對(duì)腦出血的作用機(jī)制亦缺乏研究，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)提出的腦出血指南中并未推薦使用白蛋白來降低患者的顱內(nèi)壓。白蛋白通過何種方式途徑影響患者的預(yù)后、使用白蛋白是否能夠減輕患者的腦水腫、降低顱內(nèi)壓等問題仍需解決。在臨床中可以通過結(jié)合患者的GCS 評(píng)分等具體情況，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓后判斷是否使用。