馬敏蓉，吳志群，陳嵐

（云南省第二人民醫(yī)院，云南 昆明）

0 引言

新型冠狀病毒肺炎自2019 年12 月興起后便在全世界迅速傳播，這是冠狀病毒引起的第一次世界大流行,不僅造成了人類的恐慌，同時(shí)也對(duì)人類的生命安全造成了嚴(yán)重的威脅。WHO 稱新型冠狀病毒肺炎為2019 冠狀病毒病（COVID-19），其病原體為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。截止2020 年7 月2 日，我國已確診患者85264 例，死亡4648例，且確診例數(shù)可能被低估了，這可能是因?yàn)闊o癥狀病毒攜帶者和輕度疾病患者具有隱匿性或非典型癥狀和體征，可清楚地看到COVID-19 已對(duì)人類生命構(gòu)成了巨大威脅。雖在國家的積極防控下，在科研人員及醫(yī)務(wù)人員的積極努力下，目前確診人數(shù)不斷下降，治療藥物及干預(yù)性臨床研究不斷增加，但到目前為止還未研究出針對(duì)此次疫情特定的疫苗和有效治療藥物，可見形勢(shì)依然嚴(yán)峻。為了更深入地了解 COVID-19 藥物干預(yù)性試驗(yàn)的現(xiàn)狀，本文從COVID-19 的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)，以及目前已發(fā)表的藥物治療的干預(yù)性研究等進(jìn)行綜述，以為臨床治療COVID-19 提供參考依據(jù)。

1 新型冠狀病毒的概述

1.1 發(fā)病機(jī)制

SARS-CoV-2 基因組與蝙蝠冠狀病毒的基因組相似程度高，可確定蝙蝠是SARS-CoV-2 的天然宿主。COVID 的病原體SARS-CoV-2 通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 這一細(xì)胞受體進(jìn)入靶細(xì)胞，并利用跨膜絲氨酸蛋白酶2 激活棘突蛋白[1]。有研究表明，在體外將SARS-CoV-2 接種到人體氣道上皮細(xì)胞表面層會(huì)引起細(xì)胞病變效應(yīng)并且導(dǎo)致細(xì)胞的纖毛跳動(dòng)停止[2]。有癥狀的患者在咳嗽或打噴嚏過程中產(chǎn)生的飛沫是COVID-19 傳播的主要方式，但也可能是無癥狀者或癥狀發(fā)作之前患者的感染及傳播[3]，吸入這些飛沫或接觸被其污染的表面，然后觸摸鼻子，嘴巴和眼睛即可獲得感染，因此做好自我防護(hù)，勤洗手至關(guān)重要。

1.2 臨床表現(xiàn)

COVID-19 常見的臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、疲乏、喉嚨痛和呼吸困難，危重癥患者多表現(xiàn)為多器官功能損害，胸部CT 掃描顯示的臨床特征為肺炎，但常存在異常特征，如RNA血癥，急性呼吸窘迫綜合征，急性心臟損傷等[4]。COVID-19從發(fā)生COVID-19 癥狀到死亡的時(shí)間范圍為6 至 41 天，中位數(shù)為14 天，該時(shí)期的病情進(jìn)展程度取決于患者的年齡及身體素質(zhì)[5]。

2 藥物治療研究進(jìn)展

COVID-19 來勢(shì)洶洶，短期內(nèi)開發(fā)新型藥物是不可能的，目前的治療主要集中在對(duì)癥治療，尚無有效的藥物治療?？茖W(xué)家大多基于SARS 和 MERS 的治療經(jīng)驗(yàn)正在廣泛開展COVID-19 的有效藥物研究，以下是目前已發(fā)表的幾種針對(duì)COVID-19 的藥物干預(yù)性研究治療方法。

2.1 化學(xué)藥物治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可抑制多種免疫細(xì)胞，能夠有效地控制炎癥和自身免疫性疾病的諸多急性表現(xiàn)。我國的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[6]指出，糖皮質(zhì)激素主要用于氧合指數(shù)進(jìn)行性惡化，病情進(jìn)展快，炎癥反應(yīng)過度激活的重型及危重癥型患者的治療，推薦3-5 天內(nèi)小劑量使用。一項(xiàng)RCT 結(jié)果提示，糖皮質(zhì)激素可改善重型COVID-19 患者的臨床癥狀、促進(jìn)肺部病變炎癥的吸收[7]，但此藥物干預(yù)性研究僅有3 例，樣本量太少，結(jié)果可能存在偏差，還需要大樣本的研究和驗(yàn)證。糖皮質(zhì)激素雖可以抑制肺部感染情況,但其導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫抑制反應(yīng)也會(huì)阻礙病毒的清除，且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的共生感染和其他病毒和細(xì)菌感染，所以不可長期大量使用糖皮質(zhì)激素。

2.1.2 洛匹那韋/利托那韋

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》建議洛匹那韋/利托那韋與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療COVID-19[6]。一臨床研究對(duì)41 名使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林聯(lián)合治療的SARS 患者隨訪了3 周，結(jié)果提示三者聯(lián)合使用對(duì)SARS相關(guān)冠狀病毒顯示出體外抗病毒活性，且不良反應(yīng)少[8]，B.Cao 等參考此項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)99 例COVID-19 用洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行臨床干預(yù)，結(jié)果顯示在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加上洛匹那韋/利托那韋后并沒有增加治療效果[7]，故洛匹那韋聯(lián)合利托那韋治療COVID-19 療效如何，還需進(jìn)一步研究。

2.1.3 阿比多爾

阿比多爾在SARS 的治療效果表明其可以抑制SARSCoV，Wu 等[9]臨床研究結(jié)果表明阿比多爾聯(lián)合輔助治療可以更快地緩解新型冠狀病毒肺炎患者的發(fā)燒，并在一定程度上加快治愈時(shí)間，且與對(duì)照組不加阿比多爾的治療效果相比不良反應(yīng)無明顯差異，這說明COVID-19 中應(yīng)用阿比朵爾是安全的，不會(huì)引起明顯的藥物不良反應(yīng)。

2.1.4 魯索替尼

魯索替尼在治療COVID-19 中的應(yīng)用是其減少全身性的治療作用炎癥，并且延遲病毒載量的清除并損害病毒產(chǎn) 生SARS-CoV-2 特 異 性 抗 體。Yang 等[11]對(duì)41 例 重 度COVID-19 住院患者進(jìn)行II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受魯索替尼組與未接受魯索替尼的標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，第14 天時(shí)胸部CT 的改善更明顯，淋巴細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間更短，不良反應(yīng)少，毒性低且無新藥安全信號(hào)。

2.1.5 氯喹

氯喹及其羥基類似物羥氯喹是最著名的抗瘧藥物，體外研究顯示氯喹對(duì)SARS-CoV-2 具有強(qiáng)大的抗病毒活性[12]。最近一研究報(bào)道[13]，鋅添加劑可提高氯喹和羥氯喹抗SARSCoV-2 功效，食用鋅可降低 SARS-CoV-2 病毒活性，而氯喹可以誘導(dǎo)鋅吸收到細(xì)胞質(zhì)中，從而能夠抑制依賴RNA 的RNA聚合酶并最終阻止冠狀病毒在宿主細(xì)胞中的復(fù)制，但目前尚無鋅與氯喹和羥氯喹聯(lián)合運(yùn)用抗COVID-19 的效果研究。氯喹的運(yùn)用存在爭議，一項(xiàng)RCT 結(jié)果提示輕至中度COVID-19患者接受羥氯喹治療的患者不良事件比不接受治療的患者高，而且治療后并沒有提高新型冠狀病毒檢測(cè)的轉(zhuǎn)陰率[14]。

2.2 中藥及中成藥的治療

2.2.1 宣肺化濁方

宣肺化濁方可宣肺止咳，又可清熱利濕,其成分為：連翹15g，法半夏12g，麩炒蒼術(shù)12g，羌活9g，前胡9g，蜜麻黃6g，廣藿香6g，酒大黃6g，陳皮6g，黃芩6g，臨床上根據(jù)患者臨對(duì)床表現(xiàn)對(duì)藥方進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)針對(duì)宣肺化濁加減方治療的40 例患者的進(jìn)行臨床觀察結(jié)果表明[15]，宣肺化濁加減方輔助治療新冠肺炎可以降低體溫、促進(jìn)肺部炎癥吸收、改善發(fā)燒、咳嗽等臨床癥狀。

2.2.2 蓮花清溫

蓮花清溫（LH）膠囊可有效治療流感，其已獲美國國家衛(wèi)生委員會(huì)批準(zhǔn)用于COVID-19 的治療，LH 膠囊可以顯著抑制 SARS-CoV-2 復(fù)制，改變病毒形態(tài)并在體外賦予抗炎活性。一項(xiàng)RCT 結(jié)果表明[16]，在常規(guī)治療抗病毒治療基礎(chǔ)上增加 LH 膠囊治療14 天后，與常規(guī)治療相比可顯著提高癥狀恢復(fù)率，改善胸部異常的恢復(fù)時(shí)間。

2.2.3 血必凈

血必凈注射液是治療膿毒癥的中成藥，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》指出，對(duì)于重型、危重型患者可每天2 次，每次100mL 靜脈輸注血必凈[6]。一臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明[17]，血必凈50mL 組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上每天兩次注射血必凈50mL；血必凈100mL 組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上每天兩次注射100mL 血必凈，治療后100mL 組患者癥狀改善明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，這證明了100mL 血必凈注射液可有效改善COVID-19 重癥患者的炎癥反應(yīng)及預(yù)后。

2.2.4 光谷濟(jì)生方

光谷濟(jì)生方主要研發(fā)出來用于COVID-19 恢復(fù)期患者的治療，此方具有健脾化濕，補(bǔ)肺養(yǎng)陰的作用，組成成分為生黃芪30g，蘆根30g，丹參30g，葛根15g，神曲15g，麥冬15g，佩蘭15g，黨參9g，蒼白術(shù)各9g，五味子6g 等，用光谷濟(jì)生方對(duì)122 例已確診的COVID-19 恢復(fù)期患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明患者治療后咳嗽、氣短、疲乏等癥狀改善，呼吸道病原核酸檢測(cè)由陽性轉(zhuǎn)為陰性[18]。所以，對(duì)于處于恢復(fù)期的患者可考慮使用光谷劑生方治療，但其安全性及有效性的確定還需要進(jìn)一步的研究。

除了上述的化學(xué)藥物、中藥及中成藥外，還有其他的藥物治療以及血漿、抗體等的治療，抗SARS-CoV-2 病毒的疫苗也正在研究之中。

3 結(jié)語

針對(duì)新型冠狀病毒肺炎的藥物治療已有了大量的研究，并取得了一定成效，但大部分臨床試驗(yàn)的研究還處于研究之中，真正得出臨床干預(yù)性試驗(yàn)結(jié)果的樣本量又不充分，而且抗新型冠狀病毒的藥物治療效果存在爭議并沒有非常明確的益處且說服力強(qiáng)的證據(jù)，故需要對(duì)COVID-19 患者進(jìn)行更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。新型冠狀病毒傳播速度快、傳染率強(qiáng)，但抗病毒藥物的新藥開發(fā)需要研究周期去實(shí)現(xiàn)，所以目前尚無有效的新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療方法，因此，在沒有疫苗和特異性抗病毒藥的情況下，隔離、做好防護(hù)是至關(guān)重要的。當(dāng)然，接下來還需要有序開展新型冠狀病毒肺炎的臨床實(shí)驗(yàn)，盡快開發(fā)出特異性抗新冠病毒肺炎藥物和疫苗，打贏這場(chǎng)疫情防控戰(zhàn)。