馬丹華，張福杰，王世榮

（1.山西省中醫(yī)藥研究院碩士研究生2018級(jí)，山西；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2017級(jí)，山西；3.山西省中醫(yī)院腎病科，山西）

0 引言

IgA 腎病（IgA nephropathy,IgAN）是以免疫球蛋白（IgA）為主的免疫復(fù)合物沉積和腎小球系膜增生為主要病理特征的炎癥性腎病，由生物學(xué)家Jean Berger 于1968年首次發(fā)現(xiàn)和描述，現(xiàn)已被公認(rèn)為全世界最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎[1-2]。我國(guó)也是IgAN 高發(fā)的國(guó)家之一，其發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球疾病的40%～47.2%，其中80%的患者年齡在16 歲～35 歲[2]。IgA 腎病的臨床表現(xiàn)主要為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓和腎功能受損[3]。是我國(guó)終末期腎臟疾?。‥SRD）患者產(chǎn)生的主要病因[4]。

1 發(fā)病機(jī)制

IgAN 病因及病程進(jìn)展機(jī)制目前尚不完全清楚。傳統(tǒng)認(rèn)為IgAN 是作為一個(gè)單一的疾病實(shí)體，然而臨床觀察顯示，病理反應(yīng)與臨床過(guò)程具有異質(zhì)性，反映了IgAN 是一種多基因、多因素參與的復(fù)雜性疾病，是共用系膜IgA 沉積的一個(gè)共同的終點(diǎn)或者途徑[5]。

目前認(rèn)為IgAN 的發(fā)病機(jī)制有兩大方面，一方面是免疫發(fā)病機(jī)制，一方面是遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。免疫發(fā)病機(jī)制的核心是IgA1 分子存在異常糖基化（Gd-IgA 1），即:O-半乳糖鏈的缺失，Gd-IgA 1 合成后，與自身抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在腎小球系膜區(qū)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞活化增殖甚至腎小球損傷[6]。目前大量研究表明腸黏膜免疫在調(diào)節(jié)IgA 的合成中也起著重要的作用。IgA 分子從黏膜區(qū)域開(kāi)始，最終止于系膜沉積，成為大分子免疫復(fù)合物[7]。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示，大多數(shù)與IgA 腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因座也與免疫介導(dǎo)的炎癥性腸病，腸道屏障的維持有關(guān)[8]。

國(guó)際腎臟活檢組織（IKSB）研究分析了四大洲的42603例腎臟活檢，結(jié)果顯示：IgAN 在亞洲占40%，在歐洲占22%；北美居住的亞洲人中，IgAN 的發(fā)生頻率明顯低于亞洲人[9]。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示亞洲人的風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率最高，其中中國(guó)人群的保護(hù)性等位基因的頻率更是明顯低于歐洲人群[10]。以上及IgAN 家族聚集性的特點(diǎn)，都可以有力的證實(shí)遺傳因素和地理環(huán)境在IgAN 發(fā)病中的重要作用。

2 治療現(xiàn)狀

2012年KDIGO 指南[11]推薦IgA 腎病的一線治療為充分支持治療，包括控制血壓以及蛋白質(zhì)、鹽的攝入，及腎素-血管緊張素受體阻滯劑（Renin-angiotensin receptor blockers，RASBs）的應(yīng)用等，可改善IgAN 患者的預(yù)后。但激素和免疫抑制劑的使用因其安全性尚存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)就IgAN 目前的西醫(yī)治療展開(kāi)論述。

2.1 腎素-血管緊張素受體阻滯劑

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)及血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)是傳統(tǒng)的RASB 系統(tǒng)阻滯劑。KDIGO 臨床實(shí)踐指南建議，若患者24 h 尿蛋白＞1 g/d，需要用ACEI 與ARB進(jìn)行治療；若患者24 h 尿蛋白在0.5～1.0 g/d，也可用此治療，但如果患者有用藥耐受，應(yīng)逐漸加量，將患者24 h 尿蛋白被控制在1 g/d 以下。Reid 等[12]對(duì)IgAN 非免疫抑制治療進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示除抗凝、魚(yú)油、扁桃體切等治療，認(rèn)為包含ACEI/ARB 類藥物的治療可明顯降低患者的尿蛋白水平。

阿利吉侖（aliskiren）是第二代腎素抑制劑，是新一代的非肽類腎素阻滯藥，研究學(xué)者[13]通過(guò)meta 數(shù)據(jù)分析后認(rèn)為阿利吉侖是通過(guò)阻斷腎素活化的關(guān)鍵部位，降低腎素活性，減少醛固酮的生成。雖然阿利吉侖聯(lián)合ACEIs/ARBs 治療能顯著的減少醛固酮產(chǎn)生，但增加了高血鉀和腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，因此認(rèn)為這種聯(lián)合療法在臨床使用中應(yīng)該避免[14]。

2.2 糖皮質(zhì)激素

1999年的一項(xiàng)研究[15]首次表明激素沖擊療法較單純支持治療對(duì)減輕蛋白尿作用明顯。2012年KDIGO 指南建議，若經(jīng)過(guò)了3-6 個(gè)月的充分支持治療（包括控制血壓、ACEI/ARB治療）后，尿蛋白仍持續(xù)≥1g/d 且GFR＞50mL/min·1.73m2的患者，應(yīng)接受6 個(gè)月的糖皮激素治療，但該指南未明確指出激素治療所適用的病理類型及最佳激素用量。2016年的一項(xiàng)TOP-IgAN 研究[16]報(bào)道糖皮質(zhì)激素僅能減少患者的尿蛋白水平而不能改善患者的腎功能。但同期發(fā)表的TESTING 研究[17]結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素治療IgA 腎病可有保護(hù)腎功能作用，但會(huì)引起感染等不良反應(yīng)。最近的一項(xiàng)研究通過(guò)Kaplan-Meier方法[18]對(duì)糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療進(jìn)展性IgA 腎病進(jìn)行了生存分析，結(jié)果顯示其能在短期內(nèi)改善患者的腎臟預(yù)后。目前，對(duì)于激素治療IgAN 的研究結(jié)果有所爭(zhēng)議，考慮可能與不同期患者的具體治療方案，糖皮質(zhì)激素的類型和劑量不同以及部分樣本隨訪時(shí)間較短等因素有關(guān)，故需進(jìn)行大樣本、治療方案統(tǒng)一、明確病理分期后的研究。但目前多數(shù)人認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療易出現(xiàn)高血糖、高血壓、骨壞死等不良反應(yīng)，限制了患者可耐受的治療時(shí)間。因此是否長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療IgA 腎病仍有很大爭(zhēng)議。

2.3 其他免疫抑制劑

傳統(tǒng)的免疫抑制劑，除糖皮質(zhì)激素外，還包括環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯(MMF)以及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）等。然而，關(guān)于IgAN 免疫抑制效果的許多現(xiàn)有證據(jù)是薄弱的，而且是基于少數(shù)不反映目前對(duì)蛋白尿性腎小球疾病的治療標(biāo)準(zhǔn)的研究。

環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤屬于細(xì)胞毒類免疫抑制劑。硫唑嘌呤對(duì)淋巴細(xì)胞有較強(qiáng)的選擇抑制作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究[19]通過(guò)COX 分析結(jié)果顯示，盡管硫唑嘌呤與激素藥物聯(lián)用有較大的副作用，但對(duì)于臨床進(jìn)展到慢性腎衰竭3～4 期的Ig AN 患者，可有效緩解腎功能減退。環(huán)磷酰胺能干擾細(xì)胞增殖、抗炎、抑制B 細(xì)胞分泌抗體，減少或者終止免疫復(fù)合物沉積于腎小球部位的作用。但由于其副作用較大，故一般作為聯(lián)合用藥使用，主要用于嚴(yán)重的IgAN 患者。KDIGO 指南推薦，新月體型的IgAN 患者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療。2017 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)在原發(fā)性IgA 腎病診治循證指南[20]中提出，建議大量蛋白尿患兒考慮使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中免疫抑制劑首選環(huán)磷酰胺。

麥考酚酸嗎乙酯（MMF）是一種新型免疫抑制劑，可水解為具有免疫抑制活性的麥考酚酸，通過(guò)抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的合成，阻斷DNA 和RNA 合成，選擇性的抑制T、B 淋巴細(xì)胞增殖和抗體形成。2012年KDIGO 指南公布之前，幾項(xiàng)小型試驗(yàn)針對(duì)麥考酚酸治療IgA 腎病進(jìn)行了研究，但結(jié)果差強(qiáng)人意，故指南建議：至少在進(jìn)行更多明確研究之前，不應(yīng)使用它。最近一項(xiàng)基于中國(guó)IgAN 患者的報(bào)告顯示[21]，與皮質(zhì)類固醇相比，麥考酚酸單一療法的緩解率更高，副作用頻率也更高；聯(lián)合療法相比，皮質(zhì)類固醇聯(lián)合麥考酚酸比皮質(zhì)類固醇加環(huán)磷酰胺治療的緩解率更高，腎功能進(jìn)展更慢，副作用更少。故麥考酚酸具有治療IgA 腎病的潛力，尤其是對(duì)于亞洲患者。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）是受Ca2+ 和鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白質(zhì)磷酸酶，包括他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）和環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）等。CSA 可修復(fù)受損腎小球基底膜，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，減少尿蛋白，但具有腎毒性，且停藥后易復(fù)發(fā)，故不適合長(zhǎng)期使用。FK506 可抑制鈣調(diào)蛋白依賴蛋白磷酸酶的活性,抑制T 細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的合成，進(jìn)而抑制B 細(xì)胞，但具有神經(jīng)毒性。一項(xiàng)近期的薈萃分析結(jié)果顯示[22]，F(xiàn)K506 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的IgAN 患者的蛋白尿較對(duì)照組明顯減少，且耐受性較好，同時(shí)副作用風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。

2.4 扁桃體切除術(shù)

IgAN 扁桃體切除術(shù)仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的治療方法。一項(xiàng)日本試驗(yàn)[23]比較了扁桃體切除術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療IgAN，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除組蛋白尿減少略多，但12 個(gè)月內(nèi)對(duì)eGFR 沒(méi)有影響。該研究只有一半患者接受RAS 阻滯劑治療，而且沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪評(píng)估eGFR 的變化。一項(xiàng)歐洲隊(duì)列研究[24]，扁桃體切除術(shù)患者的傾向評(píng)分與對(duì)照組匹配，扁桃體切除對(duì)GFR 或蛋白尿的改變沒(méi)有獲益。因此，認(rèn)為復(fù)發(fā)性扁桃體炎的IgAN 患者可考慮扁桃體切除術(shù)。

2.5 激素聯(lián)合免疫抑制劑治療

在STOP-IgA 試驗(yàn)中[25]，激素免疫抑制劑治療組患者的蛋白尿在1年時(shí)略有下降，但在3年隨訪結(jié)束時(shí)再次增加至1.2g/d 以上，這些患者中只有11%完全緩解，同時(shí)免疫抑制劑表現(xiàn)出更多副作用，包括感染、糖耐量降低以及肥胖等，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療與單純激素治療相比未獲得額外收益，且副作用更多。

3 IgA 腎病發(fā)病機(jī)制向靶向治療的轉(zhuǎn)變

IgAN 的最佳治療仍不確定，皮質(zhì)類固醇治療可以降低腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和透析或移植的需要，但其副作用較大。免疫抑制劑對(duì)死亡率、感染和癌癥的治療效果的證據(jù)較少，尚不足以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。故而需要開(kāi)發(fā)新的治療方法來(lái)治療腎臟疾病。

3.1 TRF-budesonide

黏膜免疫系統(tǒng)功能障礙被認(rèn)為是IgAN 的發(fā)病機(jī)制之一。TRF-budesonide 靶向作用于回腸末端，在抑制粘膜B 細(xì)胞活化和增殖的同時(shí)，可顯著減少糖皮質(zhì)激素治療對(duì)全身的不良影響。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)表明[26]，觀察患有持續(xù)性蛋白尿的IgA 腎病患者使用TRF-budesonide 治療和優(yōu)化的RAS 阻斷治療9 個(gè)月后，前者蛋白尿降低、腎小球?yàn)V過(guò)率穩(wěn)定，雖然存在不良事件，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議在疾病早期使用。這一靶向治療機(jī)制同樣強(qiáng)調(diào)了腸-腎軸在IgAN 中的重要性。

3.2 Atacicept

B 細(xì)胞活化因子(Baff)，是腫瘤壞死因子(TNF)家族的成員之一，有介導(dǎo)B 細(xì)胞功能和增殖的作用。研究表明IgAN患者血清Baff 水平升高，并與疾病活動(dòng)密切相關(guān)[27]。Baff 高表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠(BAFF-TG 小鼠)表現(xiàn)出自身免疫性疾病的特點(diǎn)，可見(jiàn)IgA 系膜沉積和高水平的聚合IgA 異常糖基化[28]。Atacicept 是一種BAFF 抑制劑，可以阻斷BAFF 的下游效應(yīng)，故作為治療自身免疫性疾病的潛在治療選擇，目前正在進(jìn)行IgAN 的臨床評(píng)估研究中。

3.3 Fostamatinib

脾臟酪氨酸激酶(SYK)在自身免疫性、炎癥性和過(guò)敏性疾病的信號(hào)傳遞過(guò)程中起著重要作用。有研究證明SYK 可以作用于IgA 1 在腎小球系膜細(xì)胞中的下游信號(hào)，介導(dǎo)IgAN的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為SYK 可作為IgAN 的潛在治療靶點(diǎn)[29]。Fostamatinib 是一種選擇性SYK 抑制劑，可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、纖維連接蛋白和I 型膠原的表達(dá)，抑制TGF-β1 誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞活化，對(duì)腎小管間質(zhì)纖維化有治療作用[30]。但在療效和安全性研究中，它藥副作用比率高達(dá)72.2%，其中包括腹瀉、高血壓等，仍需進(jìn)一步評(píng)估。

3.4 Avacopan

補(bǔ)體激活在IgAN 腎小球損傷的最終途徑中起著重要作用，其中C5a 在腎組織中的存在與IgAN 的組織學(xué)嚴(yán)重程度和蛋白尿有關(guān)，avacopan 是一種選擇性C5a 受體抑制劑，以C5a為靶點(diǎn)，抑制腎臟疾病的局部炎癥，同時(shí)保持C5b-9(膜攻擊復(fù)合體)的形成。目前關(guān)于avacopan 治療ANCA 相關(guān)性血管炎的文獻(xiàn)越來(lái)越多，并通過(guò)ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎小鼠模型的建立證明其療效[31]。最近完成的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[32]表明Aavacopan 治療組在改善蛋白尿、腎臟炎癥方面明顯優(yōu)于激素治療組。目前已證明其能有效地替代高劑量的皮質(zhì)類固醇，但其副作用表現(xiàn)為肝功能障礙和少數(shù)患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加[33]?，F(xiàn)仍需進(jìn)一步評(píng)估阿瓦科班的安全性和有效性。

3.5 Bortezomib

硼替佐米，是一種半選擇性血漿細(xì)胞蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體可以水解受損的或不需要的蛋白質(zhì)，并在被誘導(dǎo)后向免疫蛋白酶體轉(zhuǎn)變，在抗原處理和T 細(xì)胞活化中具有重要作用[34]。IgAN 患者免疫蛋白酶體的過(guò)度表達(dá)，可以致使核內(nèi)NF-kB 通路相關(guān)因子的易位增加，最終可見(jiàn)蛋白尿的增多等表現(xiàn)[35]。一項(xiàng)試驗(yàn)表明一種蛋白酶體抑制劑防止了MPO AAV 小鼠模型中壞死性新月體腎炎的發(fā)生[36]。一AAV 患者在Bortezomib 治療(皮下注射，1.3mg/m，每周一次，每周期四次)后腎臟疾病長(zhǎng)期緩解。經(jīng)過(guò)四年的隨訪，腎功能保持穩(wěn)定，無(wú)需任何維持治療。但Bortezomib 的副作用可表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、血小板減少癥、皮疹、厭食癥等，這些表現(xiàn)可能會(huì)大大限制其在無(wú)癥狀青年IgAN 患者中的使用[37]。現(xiàn)仍需大量研究來(lái)確定該藥物的有效性和安全性。

4 展望

綜上所述，IgAN 現(xiàn)被廣泛認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病，但現(xiàn)有的治療尚不能達(dá)到令人滿意的效果，且仍需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)明確界定其治療的效用。近年來(lái)，我們對(duì)本病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)也在不斷豐富，GWAS 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了15 個(gè)與IgAN 發(fā)病相關(guān)的位點(diǎn)，提示了IgAN 發(fā)病的關(guān)鍵步驟，包括維持腸黏膜屏障、激活粘膜IgA 產(chǎn)生、NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和補(bǔ)體激活等[38]。未來(lái)新的療法、新的治療靶點(diǎn)可能關(guān)注在IgA 腎病的黏膜免疫系統(tǒng)，觸發(fā)補(bǔ)體激活的因素，用細(xì)菌蛋白酶切割I(lǐng)gA 沉積物、微生物學(xué)的調(diào)控等?？傊琁gA 腎病發(fā)病機(jī)制方面取得的進(jìn)展為IgA 腎病更好的靶向治療和發(fā)展提供了依據(jù)。新的機(jī)制、新的發(fā)現(xiàn)都將轉(zhuǎn)化為新的生物藥物的新的治療策略，轉(zhuǎn)化為治療IgA 腎病的希望靶標(biāo)。