吳金海，馬碧書

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)系，云南 昆明；2. 昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院免疫暨微生物教研室，云南 昆明）

0 引言

2019年12月以來，我國(guó)湖北省武漢市開始出現(xiàn)多例新型冠狀病毒感染的肺炎（COVID-19）患者，隨后疫情開始在我國(guó)各地區(qū)及境外發(fā)生。面對(duì)突如其來的疫情，我國(guó)將中醫(yī)與西醫(yī)的治療方法相結(jié)合。取得階段性的成效，隨著對(duì)病毒認(rèn)識(shí)的逐步深入，在COVID-19 的免疫治療的策略上取得了較好的進(jìn)展。

1 新型冠狀病毒感染者免疫學(xué)特征

1.1 新型冠狀病毒有癥狀感染者

國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒診療方案（試行第五版）》中，將COVID-19 在臨床上分為四型：輕型、普通型、重型、危重型。其中輕型和普通型患者免疫學(xué)的特征表現(xiàn)在外周血中CD3、CD4、CD8 T 細(xì)胞水平的降低[1]。隨病情加重發(fā)展成重型的患者，其免疫學(xué)特征表現(xiàn)在淋巴細(xì)胞總數(shù)開始下降其中CD3 及CD8T 淋巴細(xì)胞變化較為明顯，而在IL-6 和IL-10 炎性細(xì)胞因子出現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)[2]。此時(shí)患者肺部免疫細(xì)胞處于過度活化狀態(tài)，導(dǎo)致大量免疫細(xì)胞和組織液聚集在肺組織阻塞肺泡與毛細(xì)血管之間的氣體交換，引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的迅速發(fā)生。此時(shí)患者將發(fā)展成為危重癥型患者。危重癥患者其免疫特征表現(xiàn)在CD3、CD4 和CD8T 淋巴細(xì)胞數(shù)量的相比重癥患者與輕型患者有更明顯下降，而中性粒細(xì)胞數(shù)、D-二聚體、血尿素和肌酐水平出現(xiàn)持續(xù)升高[3]。此時(shí)患者體內(nèi)IL-6、GM-CSF 為主的炎性因子大量產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴從而使患者出現(xiàn)多器官的衰竭導(dǎo)致死亡[4]。

總體來看，引發(fā)患者病情的惡化以及死亡的發(fā)生主要原因是病毒引發(fā)的免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)使自身機(jī)體的損傷。所以采取對(duì)免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)的抑制策略，可以降低對(duì)COVID-19 患者的病情惡化和降低死亡率有著積極的作用。

1.2 新型冠狀病毒無癥狀感染者

這類感染人群特點(diǎn)是從臨床表現(xiàn)上看并無明顯特征，但通過新型冠狀病毒膠體金試劑盒檢測(cè)出IgM 和IgG 呈陽性[5]。這類感染者大體可分為兩類：一類是采樣后經(jīng)過14 天的隔離仍處于無癥狀感染狀態(tài)，另一類是采樣時(shí)無任何癥狀，隨后在隔離期間出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)[6]。從中可推測(cè)出無癥狀感染者與其自身免疫系統(tǒng)強(qiáng)弱是有一定的關(guān)系。將來是否會(huì)出現(xiàn)當(dāng)感染者免疫力在某些因素影響下減弱時(shí)，該病毒在患者體內(nèi)爆發(fā)，這仍然需要將來進(jìn)一步的研究和考證。

2 中西醫(yī)免疫治療進(jìn)展

2.1 西醫(yī)免疫治療

2.1.1 托珠單抗治療

相關(guān)研究顯示，此次新型冠病毒肺炎導(dǎo)致患者死亡的主要原因是細(xì)胞因子風(fēng)暴，而其主要的誘發(fā)因子是IL-6[7]。所以阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生是降低患者死亡率的一條必要出路，其切入點(diǎn)可從降低IL-6 角度出發(fā)。托珠單抗是IL-6 的抑制劑，作用機(jī)制是通過與IL-6 受體的特異性結(jié)合抑制IL-6 的信號(hào)傳導(dǎo)從而降低IL-6 在患者體內(nèi)的分泌水平。從理論上應(yīng)該可以作為救助重癥及危重癥患者的首選藥?，F(xiàn)階段臨床試驗(yàn)證明托珠單抗對(duì)新冠肺炎患者治療有一定療效[8]。

2.1.2 恢復(fù)期血漿療法

血漿療法是通過提取治愈患者血液中的血漿、血清或免疫球蛋白來治療對(duì)應(yīng)疾病患者的一種臨床治療方法[9]。其作用機(jī)理是通過治愈患者血液中針對(duì)新型冠狀病毒已產(chǎn)生的特異性抗體其中主要是IgG，輔助危重癥患者自身的免疫系統(tǒng)清除病毒。在國(guó)家衛(wèi)健委公布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第四版中提出將恢復(fù)者血漿治療作為病情進(jìn)展較快的重型和危重型患者的治療方法之一。在臨床對(duì)控制重癥和危重癥病人病情的惡化程度和降低死亡率有著較好成效[8]。

2.1.3 胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)藥物

目前COVID-19 患者的治愈主要依賴其自身的免疫力，而人體中的細(xì)胞免疫主要以T 細(xì)胞為主。胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)藥物作用機(jī)制是對(duì)T 淋巴細(xì)胞分化成熟的促進(jìn)，從而增強(qiáng) T 細(xì)胞在抗病毒免疫中的殺傷作用[10]。所以理論上可以通過胸腺肽類免疫調(diào)節(jié)藥物強(qiáng)化患者的免疫系統(tǒng)來治療COVID-19，可以起到較好的治療效果。

2.1.4 間充質(zhì)干細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cell，MSC)可降低參與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的主要炎性因子分泌，增加抑炎因子分泌[11]。通過對(duì)炎性因子分泌調(diào)節(jié)，降低細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生概率。其次MSC 可以歸巢至肺部分化成肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，保護(hù)和修復(fù)受損的肺部組織[12]，同時(shí)可以促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的分泌[13]?？梢奙SC 具有在抗炎和損傷修復(fù)雙方面的優(yōu)勢(shì)，而且在臨床使用過程中也有著較高的安全性[14]，有望為重型及危重型COVID-19 患者的治愈與康復(fù)提供更好的治療方案。

2.2 中醫(yī)免疫治療

縱觀醫(yī)學(xué)歷史長(zhǎng)河，中醫(yī)已在人類歷史長(zhǎng)河中發(fā)展了數(shù)千年。在面對(duì)瘟疫方面，有著大量寶貴經(jīng)驗(yàn)值得我們學(xué)習(xí)借鑒。

2.2.1 中藥免疫治療

此次新冠肺炎中藥已介入治療，并在治療上取得了顯著效果[15]?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第六版)》對(duì)COVID-19 以中醫(yī)角度歸類于“瘟病”。在中醫(yī)古籍《皇帝內(nèi)經(jīng)》中對(duì)“瘟病”的發(fā)病機(jī)制描述為：正氣存內(nèi)，邪不可干，避其毒氣。從中總結(jié)出中醫(yī)是“扶正氣，驅(qū)毒邪”角度進(jìn)行治療。相關(guān)研究表明“正氣”與現(xiàn)代對(duì)免疫理論進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其中的思維方式是相通的[16]。目的都是通過對(duì)機(jī)體免疫力的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗外來病原侵害的能力。因此中藥介入治療以該角度出發(fā)，理論上可以對(duì)病患免疫系統(tǒng)起到增強(qiáng)作用，從而降低病情惡化概率。而實(shí)踐證明效果也確實(shí)如此[15]。

其中經(jīng)過臨床實(shí)踐篩選出的“三藥三方”，對(duì)降低患者死亡率和轉(zhuǎn)重癥率上起到重要的作用。從免疫角度對(duì)這些中藥處方療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)這些中藥處方對(duì)人體免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生有效的調(diào)節(jié)作用。例如中藥注射藥物“血必凈”和口服藥劑“蓮花清瘟膠囊/顆?！痹谙嚓P(guān)實(shí)驗(yàn)中對(duì)流感性病毒肺炎肺部的TNF-α、IL-6 水平均有降低的作用[17,18]。這體現(xiàn)了中藥可以對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)過激反應(yīng)產(chǎn)生抑制效果，降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生概率。而且中藥的種類豐富，可以對(duì)不同類型患者的進(jìn)行辯證用藥，使藥物可以針對(duì)患者個(gè)體差異起到更好療效。

2.2.2 針灸治療干預(yù)

相關(guān)綜述提到針灸對(duì)多種炎性疾病的炎癥因子有著一定的抑制作用。其中也包括這次新冠肺炎導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴主要因子IL-6[19]。從針灸對(duì)化療后患者免疫力提升的相關(guān)文獻(xiàn)中我們也可以看對(duì)化療后癌癥患者的免疫力高有一定的提升作用[20]。從這一角度出發(fā)對(duì)治療康復(fù)期的患者和無癥狀感染者，提升機(jī)體免疫力，降低藥物副作用的影響提供了全新思路。

3 小結(jié)

現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)的疫情已經(jīng)基本得到控制，但是在境外疫情依舊嚴(yán)峻。面對(duì)COVID-19 現(xiàn)還沒有特效藥?；颊咧饕€是通過自身免疫力抵抗病毒。這也提示我們可以通過調(diào)節(jié)加強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)來對(duì)抗疾病，降低患者死亡率，這是一條切實(shí)有效的思路。西醫(yī)的免疫治療特點(diǎn)是具有單一靶向性，對(duì)危重的患者搶救，短時(shí)間內(nèi)挽回患者生命起到至關(guān)重要的作用。但其中的局限性就在于對(duì)患者身體機(jī)能傷害較大，有相關(guān)報(bào)導(dǎo)對(duì)無癥狀患者治療并沒有使其轉(zhuǎn)陰有切實(shí)有效的辦法。而中醫(yī)的治療特點(diǎn)具有多靶向治療，毒副作用小[21]，且治療方式及藥物搭配方案較多，可以對(duì)癥、對(duì)人制定更加合適的個(gè)性化治療方案。有報(bào)道指出山西省中醫(yī)院王晞星教授攜醫(yī)院新冠肺炎防治專家組成員共同研制出的益氣祛毒顆粒，可以解決無癥狀感染者病毒轉(zhuǎn)陰問題，但中醫(yī)的局限性在于藥效反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，面對(duì)危重病人的搶救起不到立竿見影的作用。無論是中藥還是西藥從毒副作用角度出發(fā)，都會(huì)對(duì)患者機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同程度的損傷。而針灸療法通過物理刺激的方式對(duì)人體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行高調(diào)，將藥物對(duì)機(jī)體的影響降至最低。對(duì)輕癥，康復(fù)期及無癥狀患者應(yīng)該是一個(gè)更好的治療方案，但目前對(duì)針灸調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力仍沒有較明確的數(shù)據(jù)加以證明，乃尚需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。