潘美紅，劉珊燕，鄧?yán)?/p>

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng) 421001）

0 引言

卵巢癌是目前較為高發(fā)的女性生殖器官腫瘤之一，其發(fā)病原因尚未明確，但臨床普遍認(rèn)為，遺傳因素和內(nèi)分泌因素是導(dǎo)致患者發(fā)病的兩大主要因素，前者即患者家族存在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等患者時(shí)，其發(fā)病率將有所上升；后者即患者自身初潮過(guò)早、無(wú)生育等，將導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)病率上升。通常臨床治療此癥以化療、手術(shù)治療為主[1]。而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是一種腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞，其可促進(jìn)腫瘤的繁殖與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者病情惡化，因此靶向治療此種巨噬細(xì)胞，即可有效抑制患者病情的不斷惡化，達(dá)到治療效果[2]。本文即主要分析靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞治療卵巢癌的研究進(jìn)展。具體內(nèi)容現(xiàn)報(bào)告如下。

1 巨噬細(xì)胞的概念

1.1 巨噬細(xì)胞的形成與形態(tài)。巨噬細(xì)胞是一種人體組織內(nèi)的白血球。其通常源于骨髓中前體細(xì)胞所演變的單核細(xì)胞。并主要是通過(guò)單核細(xì)胞穿出循環(huán)血管，逐漸分化形成。單核細(xì)胞在穿出血管后，將會(huì)進(jìn)入人體結(jié)締組織，自身體積逐漸增大，并且細(xì)胞內(nèi)線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)迅速增生，自身溶酶體增多，明顯提升細(xì)胞的吞噬功能，并最終形成巨噬細(xì)胞。通常情況巨噬細(xì)胞可存活數(shù)月或更長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞在人體全身均有所分布，并且根據(jù)所處位置不同存在不同形態(tài)，通常情況為圓形或橢圓形。

1.2 巨噬細(xì)胞的功能。巨噬細(xì)胞可吞沒、破壞機(jī)體受損傷的組織，從而促進(jìn)康復(fù)過(guò)程的啟動(dòng)，加快損傷部位的修復(fù)速度。而巨噬細(xì)胞的功能表現(xiàn)亦可大致分為兩類，M1 經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞與M2 替代性活化巨噬細(xì)胞。前者主要通過(guò)分泌促炎性細(xì)胞因子與趨化因子，并專注于抗原的提呈，積極參與正向免疫應(yīng)答，主要在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮監(jiān)視的作用，對(duì)病原體的殺傷性相對(duì)較??；后者則主要積極參與病原的吞噬與殺滅，其自身具有較弱的抗原提呈能力，并主要分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10 或TGF-B 進(jìn)行免疫應(yīng)答，充分發(fā)揮其效用，對(duì)抗原進(jìn)行殺滅。同時(shí)，巨噬細(xì)胞的種類并非固定不變，根據(jù)機(jī)體內(nèi)情況不同，M1 與M2 型巨噬細(xì)胞可相互轉(zhuǎn)換，從而以應(yīng)對(duì)體內(nèi)變化多樣的情況。

1.3 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞概念。隨著人們對(duì)于巨噬細(xì)胞研究的深入，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞逐漸得以重視。此種巨噬細(xì)胞通常浸潤(rùn)于患者的惡性腫瘤中，其主要由骨髓中單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化形成。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在募集至患者惡性腫瘤處后，將會(huì)分泌多種物質(zhì)，影響機(jī)體免疫功能的正常運(yùn)作，從而導(dǎo)致患者惡性腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移得到促進(jìn)，致使患者病情不斷惡化，增加治療難度。

2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)卵巢癌的影響

巨噬細(xì)胞在患者卵巢惡性腫瘤細(xì)胞處，將分泌多種免疫抑制因子，對(duì)人體的免疫功能造成明顯抑制。IL-10 是一種免疫抑制因子，其作用于人體調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的合成過(guò)程，增加后者的合成數(shù)，將抑制人體的抗腫瘤免疫能力。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞其在卵巢癌中，可起到浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的效果，在人體中，除發(fā)揮其免疫抑制能力，還可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫耐受反應(yīng)，使后續(xù)免疫效果下降甚至無(wú)效，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步繁殖與轉(zhuǎn)移。因此腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)于患者腫瘤的生長(zhǎng)與繁殖均具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用，同時(shí)，還將導(dǎo)致患者的癌細(xì)胞免疫功能障礙，致使患者病情復(fù)雜化，增加后續(xù)治療難度。

3 靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞治療卵巢癌研究進(jìn)展

3.1 靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞概念?，F(xiàn)階段臨床治療卵巢癌患者以手術(shù)治療、放射線治療、化學(xué)藥物治療為主。手術(shù)治療對(duì)通過(guò)將患者的惡性腫瘤細(xì)胞及其周圍部分健康組織一同切除，可有效改善患者癥狀，并避免腫瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。但此種方法將會(huì)對(duì)患者造成損害，適應(yīng)面相對(duì)較窄；放射線治療則可通過(guò)放射線照射的方式，殺滅患者惡性腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療效果。但放射線照射可能導(dǎo)致患者其他正常細(xì)胞一同被殺滅，同時(shí)還可能增加患者其他部位的癌變幾率，對(duì)于身體狀況較弱的患者亦無(wú)法長(zhǎng)期使用；化學(xué)藥物治療則主要是通過(guò)給予患者化學(xué)藥物，使其服用后，對(duì)其惡性腫瘤細(xì)胞形成殺傷。但對(duì)于存在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的卵巢癌患者，藥物治療效果相對(duì)較差，整體療效有限。在此情況下，可將患者的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)，通過(guò)靶向藥物直接作用于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，阻滯其向腫瘤的募集，擾亂腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的癌前極化反應(yīng)與各項(xiàng)功能，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物的反應(yīng)，提升化學(xué)藥物治療效果，以此達(dá)到提升療效的目的[3]。

3.2 靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞研究進(jìn)展。隨著研究不斷深入，目前靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞治療卵巢癌以減少患者體內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞募集、重新激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能、阻滯替代性活化巨噬細(xì)胞的激活、防止各類化學(xué)藥物、中醫(yī)藥對(duì)于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用等。

3.2.1 減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞募集：CCL2 是一種機(jī)體內(nèi)促進(jìn)單核細(xì)胞向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換的重要因子。通過(guò)靶向藥物，降低患者體內(nèi)的CCL2 因子，即可有效減少患者體內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到提升化療藥物對(duì)腫瘤的治療效果。CNTO888 是目前較為常用的一種CCL2 抗體，作用于人體后，患者不會(huì)受到藥物損傷，并且可有效降低體內(nèi)CCL2 水平，達(dá)到治療目的[4]。

3.2.2 重新激活巨噬細(xì)胞吞噬功能：CD47 屬于跨膜蛋白，其可分泌信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α，當(dāng)巨噬細(xì)胞接收到此種蛋白后，將會(huì)停止對(duì)CD47 的吞噬作用，并導(dǎo)致自身吞噬功能逐漸減弱[5]。通過(guò)藥物干預(yù)，可使CD47 的功能受到阻滯，降低患者體內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α 水平，使巨噬細(xì)胞的吞噬功能被激活，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)患者惡性腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖的效果，同時(shí)，還可促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由替代性活化巨噬細(xì)胞向經(jīng)典活化細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，進(jìn)一步提升巨噬細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤的吞噬效果[6]。

3.2.3 抑制替代性活化巨噬細(xì)胞：人體中單核細(xì)胞可通過(guò)CSF-1 的影響，大量轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，通過(guò)次種信號(hào)，還可與其他信號(hào)共同形成信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集與浸潤(rùn)[7]。同時(shí)，此種信號(hào)可作用于巨噬細(xì)胞，減少患者體內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞由替代性活化巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典活化巨噬細(xì)胞，激活細(xì)胞的吞噬功能，提高機(jī)體免疫反應(yīng)效果[8-10]。

4 結(jié)論

通過(guò)靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞治療卵巢癌是目前階段一種較為新型的治療方法[11-13]。但通過(guò)此種方法，可有效改變患者腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物等藥物的反應(yīng)，從而提升整體治療效果，使患者病情得到有效控制[14]。但在今后的治療中，仍需不斷探索，發(fā)現(xiàn)更為有效的卵巢癌治療方法，提高患者存活率與治愈率[15]。