孫凌云 袁欣然

抗瘧藥最早來源于傳統(tǒng)醫(yī)學中使用的植物，如從金雞納樹皮中提取的奎寧，從黃花蒿中提取的青蒿素等。目前抗瘧藥主要包括喹啉類、抗葉酸類和青蒿素類。除了治療瘧疾，研究表明抗瘧藥可通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎、光濾、抗血小板、改善代謝、抗病原微生物、抗腫瘤等機制在多種疾病中發(fā)揮作用。

抗瘧藥的作用及機制

青蒿素及其衍生物具有較強的抗炎作用，其作用機制為抑制關鍵的炎癥信號轉(zhuǎn)導通路，包括核因子κB、信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1/3/5、磷脂酰肌酶3激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶等。青蒿素類藥物也有很強的抗增殖和促凋亡作用，它發(fā)揮廣泛作用的原因是可產(chǎn)生自由基，用于修飾各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。

氯喹(CQ)和羥氯喹(HCQ)是一種弱堿性藥物，可進入細胞內(nèi)酸性囊泡并在囊泡內(nèi)積累。CQ在體外被廣泛用作一種阻斷內(nèi)涵體運輸、內(nèi)涵體-溶酶體融合和溶酶體酸化的工具。近年來，其也被用于阻止自噬，自噬是一種進化上保守的過程，即細胞質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)被運送到溶酶體內(nèi)進行降解。這些蛋白質(zhì)降解后形成的肽段會在含有主要組織相容性復合體(MHC)分子的細胞中進行特殊處理并被提呈。因此，干擾內(nèi)涵體和溶酶體的轉(zhuǎn)運可對抗原提呈產(chǎn)生影響。

抗瘧藥在腎臟疾病中的應用

狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的一種常見而嚴重的并發(fā)癥，是引起急性腎損傷和終末期腎病的重要原因。抗瘧藥可通過不同機制改善狼瘡腎炎的癥狀，包括減少產(chǎn)生促炎細胞因子和B細胞活化因子(BAFF),抑制MHC-Ⅱ細胞的自身抗原提呈過程?？汞懰幙蓧A化抗原提呈細胞內(nèi)的溶酶體，阻斷Toll樣受體(TLR)信號通路，進而減少下游B和T淋巴細胞的活化。來自加拿大的HCQ研究表明，與持續(xù)HCQ治療相比，間斷使用HCQ使得非腎臟或腎臟疾病暴發(fā)的相對風險增加6倍。相比之下，持續(xù)接受HCQ治療的患者腎損害的復發(fā)率減少了74%。Lumina和Gladel的研究也表明，延長HCQ或CQ的治療可以減少嚴重LN的發(fā)生，提高患者的生存率。盡管尚未與LN的免疫抑制治療進行直接比較，但有證據(jù)表明抗瘧治療與減少腎損害密切相關。有研究表明，抗瘧治療可提高Ⅴ型LN患者對霉酚酸酯治療的完全緩解率。抗瘧藥治療LN帶來的另一個潛在的益處是降低低密度膽固醇和載脂蛋白B水平，升高高密度膽固醇水平。

因此，在排除禁忌證后，LN的患者都應該使用抗瘧藥治療，并且抗瘧藥基本上擁有良好的耐受性。視網(wǎng)膜炎是一個少見但危害較大的不良反應，美國眼科學會建議，在抗瘧藥開始治療的第一年進行基線篩查，累計治療5年后需進行年度篩查。因為抗瘧藥主要通過腎臟和肝臟來清除，高劑量HCQ治療或累積治療滿5年后，視網(wǎng)膜毒性的風險也會增加，可以通過將每日劑量減少到5.0 mg/kg以下來降低毒性，而肝腎功能受損的患者應盡早進行基線篩查。長期使用抗瘧藥偶爾會導致腎毒性，表現(xiàn)為蛋白尿加重，一般停藥后可逆轉(zhuǎn)。

IgA腎病IgA腎病是一種相對良性的原發(fā)性腎臟疾病，高達30%的早期IgA腎病患者可自發(fā)緩解，部分患者會出現(xiàn)進展伴腎小球濾過率(GFR)下降，但大多數(shù)患者的進展都較為緩慢。最近，關于IgA腎病的系統(tǒng)免疫抑制治療的研究引起了人們對其安全性的關注。支持療法與免疫抑制療法治療進展性IgA腎病的比較試驗(STOP-IgA腎病比較試驗)發(fā)現(xiàn)，免疫抑制治療會帶來一些不良反應，而支持治療優(yōu)先組患者的GFR水平得到了較好的改善。盡管如此，在STOP-IgA試驗中，仍有部分患者發(fā)展成終末期腎病。因此，進一步改進IgA腎病的支持治療方案仍是管理此類患者的重要任務。

HCQ是一種溫和的免疫抑制劑，對免疫細胞激活、急性期反應、細胞因子釋放、白細胞溶酶體、TLR活化都有影響，這些都有利于改善IgA腎病，尤其是對TLR9的拮抗作用，因為有研究表明該受體在類IgA腎病的實驗小鼠和IgA腎病的患者中與其發(fā)病機制密切相關。然而，其作用機制仍未完全明了。例如，對于接受HCQ治療的IgA腎病患者，半乳糖缺乏的IgA水平、補體活化水平或其他免疫因子水平的數(shù)據(jù)還有待進一步研究。

糖尿病腎病糖尿病腎病(DN)是糖尿病的嚴重并發(fā)癥。DN是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因。有研究者用鏈脲佐菌素接種大鼠，建立了DN的動物模型，然后使用RNA測序檢測抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后的差異表達基因。挑選RNA測序鑒定的5個基因，通過qRT-PCR進行驗證，并對這些差異表達基因進行了生物信息學分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常組和青蒿素治療組相比，DN組中有31個基因顯著上調(diào)，有38個基因顯著下調(diào)。通過生物信息學分析，發(fā)現(xiàn)上調(diào)基因與陰離子跨膜轉(zhuǎn)運體活性相關，而下調(diào)基因與蛋白連接功能相關，其可能與青蒿素治療DN的機制相關。另有研究發(fā)現(xiàn)， HCQ可作為早期DN患者的治療藥物，其可有效改善患者腎功能，對于DN患者，他汀類藥物聯(lián)合HCQ調(diào)節(jié)血脂的效果優(yōu)于僅用他汀類藥物治療。

其他有研究者通過尾靜脈向大鼠注射阿霉素，制作腎病綜合征動物模型，進而探究青蒿素對腎病綜合征的治療作用。結(jié)果表明青蒿素治療可改善蛋白尿，抑制腎病綜合征模型中腎小球損傷的進程。

有研究證實HCQ治療可減少類風濕關節(jié)炎患者的慢性腎臟病發(fā)生率，另有研究發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥可有效降低SLE患者血栓的發(fā)生風險。

綜上所述，抗瘧藥可通過免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用等機制，改善腎臟功能，減緩疾病進展，降低疾病活動，增加治療的安全性，在各類腎臟疾病的治療中發(fā)揮重要作用。