付 平 湯 曦

抗瘧藥物氯喹的化學合成最初旨在預防瘧疾感染，在第二次世界大戰(zhàn)期間美國士兵的使用中偶然被發(fā)現能改善皮疹和炎性關節(jié)炎，從而開啟了其在風濕疾病中的經驗性應用。為進一步減輕氯喹的不良反應，羥氯喹(h￣y￣d￣r￣o￣x￣y￣c￣h￣l￣o￣r￣o￣q￣u￣i￣n￣e，HCQ)于1950年合成，1955年被美國食品藥品管理局(FDA)批準，現已成為被廣泛應用的改善病情抗風濕藥物之一。HCQ的多效應及潛在的益處，推動了其在腎臟病、糖尿病、心血管病、腫瘤等多種慢性非傳染性疾病中的探索應用。

HCQ的作用機制及特點

羥氯喹為4-氨基喹啉衍生物，屬弱堿性親溶酶體藥物。硫酸羥氯喹口服生物利用度70%～80%；經肝臟CYP450酶系統(tǒng)代謝為活性去乙基氯喹；通常需要4～6周獲得穩(wěn)態(tài)血藥濃度；分布容積廣，半衰期長達40～50天。其主要經過腎臟排泄，受尿液PH值影響；少量經過膽汁、汗液或唾液分泌。因此，HCQ起效慢、作用久，停藥后會有延長效應。

除抗瘧作用以外，HCQ被證實具有抗炎、調節(jié)免疫和自噬等多效性，主要作用機制包括：(1)抑制中性粒細胞釋放蛋白酶和氧自由基；下調組胺及磷脂酶A2活性，減少前列環(huán)素及白三稀產生；(2)抑制巨噬細胞和單核淋巴細胞等核因子κB(NF-κB)信號通路；減少白細胞介素1(IL-1),IL-6,腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFNγ)等促炎因子；(3)特異性阻斷細胞內核酸與Toll樣受體9、7的識別結合和受體激活；(4)調節(jié)溶酶體途徑主要組織相溶性復合體與T細胞受體(MHC-TCR)介導的自身抗原提呈和CD4+T細胞活化，減少Ⅰ型輔助性T細胞(Th-1)相關細胞因子、B細胞聚集及抗體生成；(5)干預溶酶體酸化、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制蛋白酶活性，阻止自噬體與溶酶體結合。

與激素或其他免疫抑制劑相比，HCQ兼具有抗血栓形成、改善糖脂代謝、抗動脈粥樣硬化、心血管保護等多方面潛在優(yōu)勢，且不增加感染、骨質疏松或腫瘤風險。

HCQ在慢性腎臟病中的適應證

HCQ首先被推薦用于防治系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)等自身免疫疾病相關腎損害。HCQ可以顯著降低狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)的復發(fā)率、終末期腎病發(fā)生率和死亡風險；減少繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征者血栓及流產事件。歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)與改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南均推薦：若無禁忌，所有LN均應使用HCQ，劑量不超過5 mg/(kg·d);即使病情完全緩解逐漸減停激素或免疫抑制，HCQ亦應長期維持。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是類風濕性關節(jié)炎常見并發(fā)癥之一，患病率達37%～57%。一項來自臺灣的RA觀察性隊列研究發(fā)現HCQ顯著降低新發(fā)CKD發(fā)病率，該效應與使用療程相關。盡管HCQ也被經驗性聯合用于其他免疫疾病伴腎損害的患者以緩解腎外癥狀，如干燥綜合征、肉芽腫性多血管炎、系統(tǒng)性硬化等，但其對腎臟靶器官的保護效應有待進一步前瞻性臨床試驗或真實性研究觀察。

其次，HCQ可以作為IgA腎病新的輔助治療措施。Liu等隨機對照臨床試驗發(fā)現高危IgA腎病患者，即經腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑充分治療3月后尿蛋白仍在0.75～3.5 g/d且估算的腎小球濾過率(eGFR)>30 ml/(min·1.73m2)者，加用HCQ治療6月可以顯著降低蛋白尿。

此外，HCQ具有心血管保護作用，減少風濕疾病的血栓栓塞及心血管并發(fā)癥發(fā)生率，目前正被臨床試驗用于防治CKD患者的動脈粥樣硬化。對于激素相對禁忌或副作用不耐受的腎病患者， HCQ作為激素減免的替代選擇之一，可以降低糖尿病、骨質疏松、血壓升高等風險。

HCQ的安全性及注意事項

HCQ常見的不良反應為胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適，最嚴重的并發(fā)癥是不可逆的視網膜病變。0.5%～3.5% HCQ使用者發(fā)生視網膜病變。年齡60歲以上，單日劑量大于6.5 mg/kg，療程超過5年，累積劑量超過600～1 000g，慢性腎臟病3期以上，聯用他莫昔芬，合并眼底或黃斑病變?yōu)镠CQ相關視網膜病變的高危因素。HCQ還可以導致皮損、周圍神經病變、近端肌病、QT間期延長、心肌損害和類似Fabry病的腎臟病變等。因此，HCQ應禁用或慎用于已存在視網膜病變、ATP結合轉運蛋白A亞族成員4基因錯義突變、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、銀屑病、卟啉癥或長QT間期的患者。

HCQ在CKD患者中使用應注意以下幾點：(1)根據患者體重調整劑量。EULAR及ACR眼科指南推薦HCQ長期使用每日劑量不超過5 mg/kg。臨床實踐中治療劑量可以根據疾病活動或緩解期酌情調整。(2)根據患者的腎小球濾過率選用合適劑量,對于eGFR<30 ml/(min·1.73m2)的患者治療劑量應該減半。在HCQ治療IgAN研究中，根據CKD 1～2期，3a期和3b期治療劑量分別使用400 mg/d，300 mg/d和100 mg/d。值得注意的是，約20%的LN終末期腎病患者仍在使用HCQ，維持劑量不當可能導致低血糖昏迷等嚴重不良事件。 (3)對于有生育要求的腎病患者，若無肝腎功能損害等特殊情況，在備孕、妊娠至哺乳期間不建議減量或停用HCQ。HCQ對男性精子數量及質量無影響；有利于控制育齡期女性疾病活動、防止病情復燃；減少抗磷脂抗體綜合征相關流產。雖然HCQ可以通過胎盤屏障和乳汁分泌；但未見增加先天畸形、自然流產、死胎、早產、新生兒眼底病變等風險，而且可以降低anti-ro/SSA相關宮內胎兒先天性心臟傳導阻滯發(fā)生率。 ELUAR等指南推薦LN、RA患者在妊娠前開始使用HCQ，持續(xù)整個孕期至哺乳期。(4)腎臟疾病中HCQ常與其他藥物聯用，需要警惕藥物相互作用。影響腸肝循環(huán)或經CYP450酶代謝的藥物均可能影響HCQ的濃度。反之，HCQ影響甲氨蝶呤的吸收；增加地高辛、美托洛爾、環(huán)孢素A的濃度；與喹諾酮藥物、胺碘酮或阿奇霉素聯用可能導致室性心律失常；與他莫昔芬聯用會增加視網膜毒性。糖尿病患者應注意調整降糖藥物或胰島素劑量，避免低血糖。(5)對依從性差、腎功不全等特殊人群建議監(jiān)測藥物濃度。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者HCQ血藥濃度低于200 ng/ml時復發(fā)風險較大。Cunha等的研究建議LN患者HCQ濃度應該不低于600 ng/ml。(6)定期篩查HCQ相關視網膜病變。對于不伴HCQ相關視網膜病變高危因素的患者，建議在用藥前及療程5年后每年行視野檢查或頻域光學相干斷層掃描。伴腎功不全[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]等高風險的人群應該每年例行眼科檢查。HCQ相關眼底病變無有效的預防或治療措施；應及時停藥或切換治療方案以防止失明。

HCQ的多效性為其在CKD的多環(huán)節(jié)防治奠定了理論基礎依據。HCQ不僅在免疫相關腎病具有優(yōu)勢，而且有利于原發(fā)性腎小球疾病和心血管并發(fā)癥的防治，避免激素或免疫制劑的不良反應。其在腎臟疾病中的個體化應用有待進一步探索。