王 沖 綜述 李月紅 審校

惡性心律失常是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者死亡的重要原因。2011年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(United States Renal Data System,USRDS)登記數(shù)據(jù)顯示，透析患者死亡率是198/1 000患者年，因心臟疾病死亡約占40%，其中2/3是由室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)等惡性心律失常造成的心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)[1]。腎病最佳治療選擇研究(choices for healthy outcomes in caring for ESRD,CHOICE)、透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(dialysis outcomes and practice pattern study,DOPPS)及國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查都報(bào)道相似的結(jié)果[2-4]。MHD患者透析前血鉀偏離5.0 mmol/L時(shí)其SCD發(fā)生率明顯升高，透析液低鉀是MHD患者發(fā)生SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，血鉀波動(dòng)與SCD密切相關(guān)。MHD患者存在不同程度左心室肥大、心肌纖維化和心肌缺血等結(jié)構(gòu)性心臟病，血鉀穩(wěn)態(tài)變化在有結(jié)構(gòu)性心臟病的基礎(chǔ)上易誘發(fā)惡性心律失常。

MHD患者的血鉀波動(dòng)

98%鉀存在于細(xì)胞內(nèi)，2%在細(xì)胞間隙。鉀平衡維持細(xì)胞正常功能，細(xì)胞內(nèi)高鉀和細(xì)胞外低鉀的動(dòng)態(tài)平衡有賴于鉀離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及腎臟排泌。約90%鉀通過腎臟排泄，10%通過胃腸道排泄[5]。終末期腎臟病患者高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，血液透析可以清除鉀，但這種非生理性排鉀可使MHD患者血鉀水平呈周期性波動(dòng)，鉀離子濃度在透析前、透析后、透析間期表現(xiàn)為波峰-波谷的變化，血鉀在透析前達(dá)到高峰，透析結(jié)束可能降至異常低的水平[6]。

MHD血鉀清除特點(diǎn)

單次血液透析所清除的鉀總量因體型和透析處方(如透析時(shí)間、血液和透析液流速及透析液鉀濃度)而異，其中方便調(diào)整且對鉀清除影響較大的為透析液鉀濃度。2020版《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》推薦：透析液鉀濃度范圍為0～4.0 mmol/L、常設(shè)定為2.0 mmol/L。因此，目前國內(nèi)市場上商品化的透析液鉀濃度多為2.0 mmol/L，也稱為常規(guī)透析液，而對于透析液鉀濃度<2 mmol/L者稱為低鉀透析液。不同的透析方式(低通量透析、高通量透析、血液透析濾過等)對鉀等小分子物質(zhì)的清除效率無明顯差異[7]。每次透析可清除80～100 mmol鉀離子，一周可清除300 mmol鉀離子。透析過程中鉀通過彌散作用被清除，大部分鉀在透析中前2h(即血鉀-透析液鉀濃度梯度最大時(shí))被清除，血鉀濃度降低時(shí)細(xì)胞內(nèi)鉀轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外受限，透析后半時(shí)間段血鉀清除效率下降[8]。因此，血糖、胰島素水平、兒茶酚胺活性、酸堿平衡紊亂等影響鉀跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素對于透析過程中鉀清除有一定影響。每周食物中攝入鉀比透析清除的鉀多100～200 mmol，透析患者通過上調(diào)結(jié)腸上皮細(xì)胞K+通道和Na+-K+-ATP酶表達(dá)，代償性增加鉀排出，每日攝入鉀離子的35%可通過結(jié)腸排出[9]。上述通道通過醛固酮和其他提高腸上皮細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的介質(zhì)上調(diào)，提示結(jié)腸鉀離子的排泌受醛固酮水平的影響[10]，因此部分無尿MHD患者用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑后易出現(xiàn)高鉀血癥。近期RCT研究表明MHD患者應(yīng)用低劑量螺內(nèi)酯發(fā)生中度高鉀血癥(6.0～6.5 mmol/L)的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。MHD患者如果未低鉀飲食、透析不充分(包括透析時(shí)間短、透析不規(guī)律及透析通路再循環(huán))等原因都會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥。

MHD患者血鉀波動(dòng)的危害

MHD患者因腎臟泌鉀能力喪失、透析過程中鉀快速清除及透析間期鉀蓄積可出現(xiàn)血鉀明顯波動(dòng)，引起心電生理不穩(wěn)定及不良預(yù)后。

血鉀波動(dòng)的電生理效應(yīng)血液透析對機(jī)體鉀穩(wěn)態(tài)有多種影響，包括血鉀濃度的快速改變、間歇性高鉀血癥和低鉀血癥及細(xì)胞內(nèi)鉀濃度的相應(yīng)變化，這些變化可影響心肌細(xì)胞膜電位并導(dǎo)致心律失常[12]。血液透析過程中心電圖QT間期和QT離散度增加(評價(jià)心室復(fù)極異常的常用參數(shù)，與多種惡性心律失常相關(guān))，表明透析治療過程中發(fā)生的電解質(zhì)濃度的快速波動(dòng)、血流動(dòng)力學(xué)改變等可能會(huì)導(dǎo)致惡性心律失常[13]。透析過程中保持血漿-透析液鉀濃度梯度恒定，避免血鉀波動(dòng)可減少上述事件，提示血鉀波動(dòng)可能是透析誘導(dǎo)性心律失常的影響因素[14]。降低透析液鉀濃度可導(dǎo)致心室復(fù)極異常，在2.0 mmol/L透析液鉀濃度聯(lián)合1.25 mmol/L透析液鈣濃度及高碳酸氫鹽時(shí)更為明顯[15]。也有研究發(fā)現(xiàn)不同透析液鉀濃度(2.0 mmol/L、3.0 mmol/L)并不影響心電圖QT間期[16]。直接監(jiān)測MHD患者的心律失常發(fā)現(xiàn)，血透結(jié)束時(shí)相對低鉀血癥可觸發(fā)包括室性心律失常在內(nèi)的多種心律失常[17]。對于左室肥厚、用洋地黃類藥物及已經(jīng)出現(xiàn)心律失常的高危人群，低鉀透析液(≤1.0 mmol/L)可誘發(fā)室性異位心律[18]，通過提高透析液鉀濃度(2.0 mmol/L至2.5 mmol/L)以降低血鉀波動(dòng)可使MHD患者心律失常發(fā)生率有所下降[19]。

血鉀波動(dòng)的不良預(yù)后一些研究探討了透析液鉀濃度與死亡率的相關(guān)性，結(jié)論有些矛盾[20-21]。但這些研究是以全因死亡率作為終點(diǎn)，并不能評價(jià)與血鉀波動(dòng)相關(guān)的心臟事件。以心臟不良事件作為觀察終點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，低鉀透析液(1.0 mmol/L)是遭受SCD患者的幾種臨床特征之一[22]。無獨(dú)有偶，大規(guī)模觀察性研究發(fā)現(xiàn)透析液低鉀(<3.0 mmol/L)是MHD患者發(fā)生SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。但研究透析液鉀濃度與SCD的相關(guān)性只能間接評估血鉀穩(wěn)態(tài)變化帶來的危害，直接評估血鉀波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)要對透析前后血鉀濃度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，這在大型觀察性研究中難以實(shí)現(xiàn)。血漿-透析液鉀濃度梯度是理想的評估血鉀波動(dòng)的間接指標(biāo)，較高的鉀濃度梯度代表著較高的鉀清除量及血鉀變化。一項(xiàng)關(guān)于MHD患者血漿-透析液鉀濃度梯度與臨床結(jié)局相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，鉀濃度梯度升高與急診就醫(yī)率和住院率增加相關(guān)[14]。對透析前血鉀濃度、透析液鉀濃度和死亡率、透析中心律失常事件的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，透析前低血鉀組死亡及心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高，但經(jīng)過多變量矯正后高血鉀組相關(guān)性更強(qiáng)，而透析液鉀與心律失常事件關(guān)聯(lián)不大[23]。不關(guān)注透析前血鉀水平而一味使用低鉀透析液，SCD的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加[24]。上述結(jié)果提示避免透析過程中血鉀的明顯波動(dòng)對維持心電穩(wěn)定性更重要。

預(yù)防血鉀波動(dòng)的透析策略

優(yōu)化監(jiān)測措施及透析液鉀濃度設(shè)定為了避免因血液透析引起血鉀過度波動(dòng)所造成的不良心臟事件，必須制定更好的血鉀監(jiān)測策略，如增加透前血鉀監(jiān)測頻率和監(jiān)測透析過程中血鉀變化?！堆簝艋瘶?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》建議血鉀監(jiān)測頻率為每月一次，作為設(shè)定下月透析治療參數(shù)的參考。但透析間期飲食中鉀攝入量的變化及可能并發(fā)的急性疾病(如腹瀉)，可能會(huì)導(dǎo)致透析處方與血鉀濃度不匹配，使鉀清除過多或過少。根據(jù)實(shí)際情況更頻繁地監(jiān)測透前血鉀并隨時(shí)調(diào)整透析處方，理論上講可防止血鉀的過度波動(dòng)。這種個(gè)體化調(diào)整是最理想的策略，但臨床實(shí)際操作卻很難，尤其對于集中供液的透析中心。實(shí)時(shí)在線監(jiān)測血鉀濃度并利用優(yōu)化的數(shù)學(xué)模型，可精確計(jì)算鉀的清除量，避免血鉀的過度波動(dòng)，光學(xué)離子選擇微傳感器的發(fā)展使其成為可能[8,25]。

血鉀監(jiān)測措施的優(yōu)化有助于制訂更合理的透析液鉀濃度。對于MHD患者，特別是具有心律失常高風(fēng)險(xiǎn)及透前高鉀血癥的患者，透析液鉀濃度的選擇目前尚無明確的指南推薦。如MHD患者透前顯著高鉀血癥，不推薦透析液鉀濃度<2.0 mmol/L，應(yīng)考慮延長透析時(shí)間，避免血鉀過度波動(dòng)。對于合并結(jié)構(gòu)性心臟病及長期應(yīng)用洋地黃類藥物等心律失常高危人群，因低鉀透析易誘發(fā)室性心律失常，建議透析液鉀濃度2.0～3.5 mmol/L。

實(shí)施動(dòng)態(tài)鉀清除策略減小透析相關(guān)血鉀波動(dòng)的另一種方法是實(shí)施動(dòng)態(tài)鉀清除的策略。如透析液鉀濃度恒定，大部分鉀在透析前2h被清除，血液透析前高血鉀透析后很快變成低血鉀。動(dòng)態(tài)鉀清除策略是通過不斷改變透析液鉀濃度，保持恒定的血漿-透析液鉀濃度梯度，使體內(nèi)血鉀清除更平穩(wěn)。研究表明動(dòng)態(tài)鉀清除策略可使患者室性早搏發(fā)生率下降1/3[26]。比較固定透析液和動(dòng)態(tài)透析液鉀濃度的研究也得出相似結(jié)果[27]。需警惕動(dòng)態(tài)鉀清除可能導(dǎo)致鉀清除效率下降，引起透前高鉀血癥[26]。

預(yù)防血鉀波動(dòng)的非透析策略

透析間期鉀攝入越多，透析前血鉀水平越高，透析后血鉀波動(dòng)幅度越大。通過低鉀飲食、使用減少鉀吸收藥物可預(yù)防MHD患者的血鉀波動(dòng)。

低鉀飲食低鉀飲食是避免MHD患者發(fā)生高鉀血癥的基礎(chǔ)，KDOQI指南推薦MHD患者鉀攝入量應(yīng)限制在2 000～3 000 mg/d(51～77 mmol/d)。但研究表明，嚴(yán)格低鉀飲食很難兼顧營養(yǎng)補(bǔ)充，長期低鉀飲食方案會(huì)增加全因及心血管事件相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[28]。MHD患者需同時(shí)限水、限鹽、限磷，有糖尿病需要限制碳水化合物攝入，合并蛋白質(zhì)能量消耗需增加營養(yǎng)補(bǔ)充，因此對MHD患者飲食指導(dǎo)和健康教育尤為重要[29]。

新型降鉀藥物口服降鉀藥物是血液透析間期控制血鉀水平的有效方法。目前常用降鉀藥物有聚苯乙烯磺酸鈉和聚苯乙烯磺酸鈣，均通過腸道內(nèi)陽離子交換達(dá)到促進(jìn)腸道排鉀的目的。研究表明小劑量聚苯乙烯磺酸鈣聯(lián)合低鉀飲食可有效降低MHD患者透前血鉀水平，減小透析前后血鉀波動(dòng)幅度[30]。但聚苯乙烯磺酸鈉因鈉攝入增加可致容量超負(fù)荷，引起高血壓、水腫和心功能衰竭等，聚苯乙烯磺酸鈣的主要副作用為胃腸道反應(yīng)[31]。

近年來，兩種新型降鉀藥物(Patiromer和環(huán)硅酸鋯鈉)的問世給臨床醫(yī)師提供了新的選擇。美國食品和藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)于2015年10月21日批準(zhǔn)Patiromer用于治療高鉀血癥。Patiromer是一種不被人體吸收的聚合物，其主要活性成分是α氟羧酸鈣，主要通過鉀與鈣進(jìn)行交換使過多的鉀隨大便排出。不同于降鉀樹脂，其接觸水時(shí)不會(huì)膨脹，也不需要服用導(dǎo)瀉藥便可到達(dá)遠(yuǎn)端結(jié)腸發(fā)揮作用。多中心RCT研究顯示，對于接受醛固酮治療的慢性腎臟病患者，與安慰劑相比，Patiromer可顯著降低高鉀血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有助于慢性腎臟病患者長期應(yīng)用螺內(nèi)酯[32]。一項(xiàng)關(guān)于MHD患者的小型研究顯示，Patiromer通過增加腸道排鉀降低血鉀水平[33]。針對MHD患者的真實(shí)世界研究同樣表明，Patiromer可使中重度高鉀血癥下降約50%[34]。環(huán)硅酸鋯鈉是2019年底國內(nèi)上市的新型口服降鉀藥物，是一種不溶于水、不被吸收的鉀離子結(jié)合劑。臨床數(shù)據(jù)顯示接受環(huán)硅酸鋯鈉治療的患者，長透析間期后，41.2%患者可維持透析前血鉀水平(4.0～5.0 mmol/L)，安慰劑組僅為1.0%[17]。在安全性方面，接受各劑量環(huán)硅酸鋯鈉持續(xù)治療1年的患者，總體耐受性良好，胃腸道適應(yīng)性好，提示該藥適合MHD患者的長期服用[35]。但目前缺乏大規(guī)模國內(nèi)患者使用數(shù)據(jù)，及這兩種新型口服降鉀藥對MHD患者血鉀波動(dòng)、電生理穩(wěn)定性及心臟事件影響的研究。

小結(jié)：終末期腎病患者依靠血液透析維持體內(nèi)鉀平衡，這種非生理性鉀清除方式可致血鉀明顯波動(dòng)，導(dǎo)致心電生理不穩(wěn)定，有結(jié)構(gòu)性心臟病基礎(chǔ)上易誘發(fā)惡化心律失常，增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)。重視MHD患者血鉀穩(wěn)態(tài)的評估，監(jiān)測透析過程中及透析間期血鉀水平，配合低鉀飲食宣教，探索透析模式改變和新型口服降鉀藥物的應(yīng)用尤為重要。