李 曉

（中共山東省委黨校，山東行政學(xué)院門診部，山東濟(jì)南250014）

冠心?。–oronary heart disease，CHD）是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosc lerosis，AS）病變而引起的血管腔狹窄或閉塞，造成心肌缺血、缺氧、梗死乃至壞死而導(dǎo)致的一種心臟病。CHD是多種危險(xiǎn)因素聚集的慢性進(jìn)行性疾病，在我國的發(fā)病率為108.7/10 萬，且致死率高，是當(dāng)前世界范圍內(nèi)危害最大的心臟病之一［1］。尤其在都市快節(jié)奏生活的今天，生活與工作的雙重壓力會(huì)導(dǎo)致冠脈血管 AS 病變的發(fā)生，從而增加罹患 CHD 的風(fēng)險(xiǎn)［2］。因此，CHD 發(fā)病的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制是目前研究的重要課題。課題組前期研究表明，心氣虛證是CHD 的主要證型，但誘其發(fā)病的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制不詳。為進(jìn)一步揭示中醫(yī)學(xué)中CHD 心氣虛證發(fā)病的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制，為深入探討“心主血脈”這一中醫(yī)學(xué)理論注入新的科學(xué)內(nèi)涵以及為CHD 心氣虛證的防治提供新的思路與方法，特對(duì)此作出了更深入的研究。

1 CHD 心氣虛證發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

中醫(yī)典籍中雖然沒有CHD 的病名記載，但早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)代，中醫(yī)便已有了心痛病名的記載，如《靈樞·五邪》中說“邪在心，則病心痛”，《素問·厥論篇》中說“手心主少陰厥逆，心痛引喉，身熱，死不可治”等。經(jīng)過了幾千年對(duì)心痛病機(jī)的經(jīng)驗(yàn)積累，依據(jù)CHD 的發(fā)病部位和臨床特征，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHD 多屬于“胸痹、心痛、真心痛”范疇，其病位在心，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛有氣血陰陽的不足，但以心氣虛為基本病理改變；實(shí)有氣滯、寒凝、血瘀、痰飲的不同，但以血瘀為主。

1.1 心氣虛證是CHD 的主要證型

在CHD 的循證研究中，從多個(gè)臨床研究（包括橫斷面研究、前瞻性研究）以及文獻(xiàn)綜述研究中發(fā)現(xiàn)，血瘀是臨床中CHD 的主要證候要素，高達(dá)50%～80%；痰濁、氣滯是實(shí)證中占比較高的證候要素，而氣虛則是虛證中占比較高的證候要素［3-4］?？梢娧龊蜌馓撌荂HD 的基本病理基礎(chǔ)。因“氣行則血行，氣滯則血瘀”，氣血相互依賴，氣虛往往會(huì)導(dǎo)致血瘀，而血瘀也能加重病情。故而氣虛是胸痹、心痛發(fā)病的始動(dòng)因素和主要病機(jī)之一，臨床常以益氣活血、通脈止痛立法治療［3］。這一結(jié)論已得到了從古至今大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同和很多研究工作的證實(shí)，如《素問·舉痛論》中說“心痹者，脈不通”，心氣不足，無力推動(dòng)血運(yùn)，不通則痛，故為心痹?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中則是強(qiáng)調(diào)“陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也”，其“陽微”的脈象即上焦心之陽氣不足，無力推動(dòng)血運(yùn)所致，兩者皆強(qiáng)調(diào)心氣不足，運(yùn)血無力，瘀血停滯，可致心肌缺血，動(dòng)脈硬化，管腔狹窄，久則發(fā)展為 CHD。

吳以嶺［5］基于通絡(luò)祛瘀法等中醫(yī)脈絡(luò)的理論經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為胸痹心痛的病機(jī)根本在于心氣虛乏，并提出了補(bǔ)益心氣、解痙止痛等比較完整的治療CHD 的絡(luò)病學(xué)說。CHD 的中醫(yī)證型雖多，但在臨床實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)大部分患者多表現(xiàn)為氣虛血瘀之證，因而治療當(dāng)以益氣活血、通脈止痛等方法為主［6］。在李艷娟等［7］統(tǒng)計(jì)分析的 3090 例 CHD 患者的證型及構(gòu)成比中，心氣虧虛證亦是占比較高（23.8%）的證型。

從醫(yī)易匯通的角度來看，心屬火，主血脈，心藏象與《周易》八卦中的離卦（ ）天然相符。離卦為二陽爻含一陰爻，其象如血注脈中，寓意心陽之氣顧護(hù)心陰之血，心氣調(diào)控心血的循流。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“氣為血之帥”“氣行則血行，氣滯則血瘀”，心氣虧虛，運(yùn)血無力，則血流不暢，運(yùn)行遲緩，從而形成瘀血。而瘀血停滯脈內(nèi)則心脈阻滯，從而出現(xiàn)心肌缺血等癥狀［8］，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，管腔狹窄，久則發(fā)展為CHD。

綜上所述可以看出，心氣虛是CHD 發(fā)病的始動(dòng)因素和主要病機(jī)之一，氣虛血瘀是CHD 發(fā)病的基本病理基礎(chǔ)，因而心氣虛證是CHD 的主要證型。

1.2 CHD 心氣虛證的發(fā)病機(jī)制與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心主血脈，心氣是推動(dòng)血液運(yùn)行的基本動(dòng)力，心臟的正常搏動(dòng)依賴于心氣的充沛。只有心氣充沛，才能推動(dòng)血液在脈內(nèi)正常運(yùn)行，周流不息，從而維持心功能的正常。若心氣虧虛，動(dòng)力不足，無力推動(dòng)血行，血液運(yùn)行遲緩，臟腑失于血液濡養(yǎng)，功能失常，日久血行滯澀，脈道失于通利，血脈瘀阻不通，心臟搏動(dòng)乏力，便會(huì)出現(xiàn)心功能減退，引起脂質(zhì)代謝的紊亂。

另外，脂質(zhì)作為人體所必須的重要營養(yǎng)素之一，能供給人體所需要的能量。已有研究表明，脂質(zhì)代謝的功能實(shí)質(zhì)便是中醫(yī)學(xué)“氣”的功能［9］，因此，脂質(zhì)代謝的紊亂其實(shí)便是氣功能失常的表現(xiàn)。目前，已有許多研究表明CHD 心氣虛證患者伴有不同程度的脂質(zhì)代謝紊亂，如趙明地［10］的研究發(fā)現(xiàn)CHD 心氣虛證患者的血脂存在異常變化。崔佩佩等［11］研究結(jié)果顯示CHD 心氣虛證患者的載脂蛋白E 和載脂蛋白H 表達(dá)水平具有明顯異常，這兩者均與脂代謝關(guān)系密切。袁宏偉等［12］研究結(jié)果亦表明CHD 心氣虛證患者的載脂蛋白E 表達(dá)水平異常，而脂蛋白與不同的載脂蛋白結(jié)合則表現(xiàn)出來不同的功能，因此載脂蛋白可以作為冠心病危險(xiǎn)因素的預(yù)警指標(biāo)。

從上述研究結(jié)果可以看出，CHD 心氣虛證的發(fā)病機(jī)制與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。

2 DLL4/NOTCH 信號(hào)通路與LPL 的研究進(jìn)展

2.1 DLL4/NOTCH 信號(hào)通路可通過影響甘油三酯（TG）代謝參與CHD 心氣虛證的發(fā)生發(fā)展

近年來國內(nèi)外對(duì)于DLL4/NOTCH 信號(hào)通路的研究主要集中在癌癥和腫瘤的血管重塑方面，其參與調(diào)控的腫瘤病理性血管新生已在Ksposi 肉瘤、腎癌等實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)［13］。DLL4 是DLL4/NOTCH 信號(hào)通路中的血管特異性配體，主要由血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞等表達(dá)分泌。研究顯示DLL4 能在血管構(gòu)建和穩(wěn)態(tài)維持方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，又因其能在生理及病理性血管生成中特異性表達(dá)，所以在內(nèi)皮分化和血管生成中亦發(fā)揮著重要的作用［14］。國內(nèi)已有實(shí)驗(yàn)表明DLL4 能夠促進(jìn)多組織器官的血管重塑，且血漿DLL4 水平與AS 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15］，但其并未明確是由此通路的上游或下游的哪個(gè)靶蛋白或基因表達(dá)的變化產(chǎn)生的效果，且其在CHD 心氣虛證中的作用及機(jī)制亦不明確。而血漿TG 水平作為AS 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，在CHD 的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用［16］。國外有實(shí)驗(yàn)研究顯示，CHD 患者血漿DLL4 水平與禁食狀態(tài)下血漿TG 水平呈負(fù)相關(guān)［17］，這提示DLL4/NOTCH 可通過影響TG 代謝參與CHD 心氣虛證的發(fā)生發(fā)展，為CHD 心氣虛證的臨床研究提供了新的思路和方向。

2.2 LPL 是CHD 心氣虛證發(fā)病的關(guān)鍵因素

研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂是AS 發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)環(huán)節(jié)［18］。脂蛋白脂酶（LPL）主要由平滑肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞、心肌細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌，其主要功能是水解血漿中的TG［19］，是TG 降解的關(guān)鍵限速酶，對(duì)清除體內(nèi)過多的TG 至關(guān)重要。Olivecrona G 等［20］通過對(duì)LDLR 小鼠和apoE 小鼠的實(shí)驗(yàn)，證明與AS 相關(guān)的LPL 雜合子缺失會(huì)引起 LPL 活性降低或表達(dá)減少，從而加重AS；血漿、脂肪組織、心臟及肌肉組織中高表達(dá)的 LPL 可顯著降低TG 水平，并顯著減少AS 損傷面積。祝河忠等［21］開展的臨床觀察結(jié)果亦表明早發(fā)CHD 患者組TG 水平要明顯高于對(duì)照組，LPL 水平顯著低于對(duì)照組，而TG 是導(dǎo)致CHD 的關(guān)鍵因素。LPL 表達(dá)的減少又能有效升高血漿TG 水平，使細(xì)胞膜上的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體CD36、FABP4 等不能夠充分?jǐn)z取其水解產(chǎn)物——脂肪酸，從而降低其為心肌細(xì)胞提供能量［22］，參與 CHD 的發(fā)病過程。由此可知，LPL 不僅在脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮著重要的作用，更是作為TG 水解的關(guān)鍵限速酶影響AS 進(jìn)程，是CHD 心氣虛證發(fā)病的關(guān)鍵因素。

3 討 論

心氣虛是CHD 發(fā)病的始動(dòng)因素和主要病機(jī)之一，臨床上CHD 的證型也以心氣虛證居多。另一方面，DLL4/NOTCH 信號(hào)通路、LPL 均與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)，而脂質(zhì)代謝紊亂又是CHD 心氣虛證發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。但是DLL4/NOTCH 信號(hào)通路與LPL 的聯(lián)系卻未見相關(guān)文獻(xiàn)記載，遂對(duì)此進(jìn)行深入的挖掘。

心臟的發(fā)育及其功能的正常發(fā)揮會(huì)受到多種因素的調(diào)節(jié)，其中最重要的因素之一是轉(zhuǎn)錄因子TBX20。TBX20 是心肌細(xì)胞中極為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄激活因子，是T-box 家族成員之一，主要通過與基因啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合促進(jìn)基因表達(dá)［23］，它可單獨(dú)或與GATA4-6、TBX5 等協(xié)同轉(zhuǎn)錄激活數(shù)個(gè)心臟靶基因的表達(dá)。TBX20 不僅能夠調(diào)控心臟早期的發(fā)育以及成人心臟功能的正常發(fā)揮［24］，還在先天性心臟病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［25］。有臨床報(bào)道TBX20 在CHD 患者體內(nèi)的表達(dá)顯著降低，并與CHD 的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［26］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦顯示TBX20 的過表達(dá)能夠抑制AS，而TBX20 缺失則會(huì)加劇CHD的發(fā)生發(fā)展［27］，說明 TBX20 在 CHD 發(fā)生發(fā)展的過程中發(fā)揮著重要的作用。

蛋白激酶B（Akt）是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，通過調(diào)控基因表達(dá)，在多種細(xì)胞過程中起到關(guān)鍵的作用。有研究顯示磷酸化的Akt 可激活下游轉(zhuǎn)錄因子TBX20，并促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位［28］。表明AKT 能夠調(diào)節(jié)TBX20 與DNA 啟動(dòng)子結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。而DLL4/NOTCH 的上調(diào)又能顯著增加 AKT 磷酸化水平［29］，提示 DLL4/NOTCH 可能通過影響AKT 磷酸化水平增加TBX20 的表達(dá)。

綜上所述，可以看出LPL 和DLL4 主要由心肌細(xì)胞表達(dá)分泌，TBX20 又是心肌細(xì)胞中極為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄激活因子，三者表達(dá)的正常與否皆與CHD 的發(fā)生發(fā)展以及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且LPL 在脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮著重要的作用，是CHD 心氣虛證發(fā)病的重要因素。由此，本研究提出科學(xué)假說：“DLL4/NOTCH 信號(hào)通路通過抑制AKT 磷酸化，下調(diào)TBX20 表達(dá)，抑制LPL 轉(zhuǎn)錄，減少LPL 表達(dá)，從而升高血漿TG 水平，促發(fā)CHD 心氣虛證并加重其病情”。望本研究的科學(xué)假說能進(jìn)一步揭示中醫(yī)學(xué)中CHD 心氣虛證發(fā)病的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制，并為CHD 心氣虛證的防治提供新的思路與方法。