蘇宇，陳德耀，張春麗

（南寧市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)，廣西 南寧 530022）

0 引言

腦卒中（stroke）是一種常見病，它已經(jīng)超過了惡性腫瘤和心血管疾病，成為我國居民因病死亡的主要原因。對于發(fā)病6小時內(nèi)的患者而言，及時靜脈溶栓或介入治療可快速使梗死區(qū)的血管再通，有效改善預(yù)后，但存在腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。但是，就中國目前的情況而言，能及時得到溶栓的患者不到2%，是與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療發(fā)展水平及患者依從性有很大的關(guān)系，很大一部分患者在就診時已經(jīng)錯過了最好的溶栓時間窗，所以目前我們臨床研究的重點(diǎn)仍是內(nèi)科保守治療。在非心源性缺血性腦缺血急性期及二級預(yù)防中，抗血小板治療極為重要。盡早開始抗血小板治療特別重要，因?yàn)樗粌H能夠大大降低死亡率和殘疾率，而且能夠有效防止腦卒中事故再次發(fā)生。[1-2]。然而，10%-20%接受抗血小板治療后的患者仍有新的血管事件發(fā)生，這些患者對抗血小板藥物的不良反應(yīng)發(fā)生概率較低，臨床上稱為抗血小板藥物抵抗（AR）[3]，也有學(xué)者稱其為抗血小板藥物無反應(yīng)性。AR的產(chǎn)生機(jī)制多種多樣，本次研究的重點(diǎn)主要是通過在缺血性腦卒中患者中使用阿司匹林聯(lián)合步長腦心通膠囊與單獨(dú)使用阿司匹林時AR的發(fā)生率，為臨床預(yù)防和AR治療提供有效的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象。連續(xù)收集2016年10月至2018年5月發(fā)病7d內(nèi)入住南寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)的病情相對穩(wěn)定的缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，已經(jīng)通過頭顱MRI和CT證實(shí)存在腦梗死病灶；②按照卒中TOAST分型[4]，明確為小動脈閉塞型腦梗死和動脈粥樣硬化型腦梗死；③患者及家屬知情同意且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①老年癡呆患者；②入院時有缺氧癥狀、發(fā)熱癥狀、精神障礙及血流動力學(xué)障礙患者等；③對阿司匹林過敏者；④最近7天里有服用除阿司匹林以外的抗血小板藥、華法林、低分子肝素等，影響血小板聚集功能的藥物；⑤血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L或大于450×109/L；⑥有免疫系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等疾?。缓喜⒂心[瘤的，有嚴(yán)重的肝、腎功能不全；⑦近30天內(nèi)曾經(jīng)有嚴(yán)重外傷或手術(shù)。共有438例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中有18例患者在隨訪期間，未連續(xù)服用腦心通治療；有12例患者在隨訪期間，換用其他抗血小板藥物；最終408例患者納入本次的項(xiàng)目研究。其中男237例，女171例，年齡47-75歲。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：收集患者的一般情況（包括性別、年齡、身高、體重等）、過往病史（包括冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓史等）、有無如吸煙、飲酒史、家族遺傳病史、影像學(xué)資料（CT或MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查資料等。

1.2.2 給藥方法：將408名患者分為兩組：①204例阿司匹林組，口服100 mg阿司匹林于每天早餐前10 min（拜阿司匹林，由德國拜耳公司生產(chǎn)），持續(xù)三個月。②204例聯(lián)合組（即服用阿司匹林+腦心通），在阿司匹林組用藥基礎(chǔ)上，另外口服腦心通，每天3次，每次3粒（步長腦心通膠囊，由陜西步長制藥有限公司生產(chǎn)）。3個月后隨訪，復(fù)查肝腎功能、白細(xì)胞、血小板無顯著變化。所有患者都沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.3 血小板聚集率測定。本次研究使用 PL-12 多參數(shù)血小板功能分析儀 （江蘇英諾華公司）測定確定血小板在總血液中的聚集是根據(jù)庫爾特原理的連續(xù)自動計(jì)數(shù)法設(shè)計(jì)的。檢測原理：機(jī)器對全血中血小板原始數(shù)量檢測后，繼續(xù)加入誘聚劑后，對血小板數(shù)量進(jìn)行連續(xù)5次計(jì)數(shù)檢測，隨后自動計(jì)算血小板聚集前、后血小板數(shù)量比值（聚集率），來得到平均血小板聚集率（AAR）及最大血小板聚集率（MAR）。本方法是直接利用全血，動態(tài)分析血小板聚集過程，擁有使離體后的全血，能比較快速的得到檢測，從而避免在分離富血小板血漿時引起的部分血小板丟失，以及在離心過程中導(dǎo)致血小板損傷的優(yōu)點(diǎn)。使用方法：機(jī)器試驗(yàn)前先注入誘聚劑，然后將血液樣本置于機(jī)器的待測位置，啟動機(jī)器，等待測試完畢，自動顯示結(jié)果。將408名患者的3.8%枸櫞酸鈉空腹靜脈血標(biāo)本3 mL，分別用血小板誘聚劑二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP；濃 度50 umol·L-1）、花 生 四 烯 酸（arachidonic acid，AA；濃度2 mg·ml-1）誘導(dǎo)，用PL-12多參數(shù)血小板功能分析儀測定最大聚集率（MAR）、平均聚集率（AAR）等參數(shù)，所有血液標(biāo)本從采集至檢測均在保持在室溫25℃進(jìn)行操作，而且整個過程不超過2 h。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)。阿司匹林抵抗的定義可以分為兩種：①臨床抵抗:抗血小板藥物（阿司匹林），在患者定期服用治療劑量后，會出現(xiàn)新的心血管和腦血管問題；②實(shí)驗(yàn)室抵抗:通過實(shí)驗(yàn)室檢測發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物（阿司匹林）不能有效抑制血小板聚集。③阿司匹林抵抗（AR）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①50 Umol·L-1ADP作誘導(dǎo)劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果中平均血小板聚集率（AAR）≥70%，②2 mg·mL-1AA作為誘導(dǎo)劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果中平均血小板聚集率（AAR）≥20%。③符合上述其中的一個條件的我們稱為阿司匹林抵抗（ASR）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23.0被用于處理計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗(yàn)被用于比較平均值。對兩個組進(jìn)行比較時用χ2卡方檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較。阿司匹林組和聯(lián)合用藥組的年齡（Age）、血糖（BS）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度值蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度值蛋白膽固醇（LDL-C） 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組MAR、AAR及AR與ASR發(fā)生率相對比。阿司匹林組與聯(lián)合用藥組比較，聯(lián)合用藥組花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的MAR、AAR后者都明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。阿司匹林組和聯(lián)合用藥組相比較，聯(lián)合用藥組抗血小板藥物抵抗（AR）與阿司匹林抵抗（ASR）總發(fā)生率明顯減低（P＜0.05）。

2.3 3個月內(nèi)。阿司匹林組有2例牙齦或鼻腔微量出血，有12例胃腸道癥狀；聯(lián)合用藥組有2例牙齦或鼻腔微量出血，有13例胃腸道癥狀；兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組都沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的出血反應(yīng)。兩組患者3個月后復(fù)查血小板、肝功能、白細(xì)胞、腎功能無明顯變化（P＞0.05）。

3 討論

阿司匹林抵抗（AR）是廣大臨床醫(yī)師抗栓治療時難以評估的因素，故極具研究價值和臨床意義。國外有文獻(xiàn)報(bào)道AR/ASR在腦梗死患者中的發(fā)生率高達(dá)33%-37%[5-6]。為進(jìn)一步了解AR，首先要從阿司匹林的作用機(jī)制談起，阿司匹林是一種非選擇性環(huán)氧合酶（COX）抑制劑。它主要通過與含有COX-1的 529號位點(diǎn)的絲氨酸殘基的不可逆乙?；笴OX-1失活，從而抑制花生四烯酸（AA）的代謝，導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物血栓素A2（TXA2）的產(chǎn)生減少，TXA2在促進(jìn)血小板聚集方面具有很強(qiáng)的作用，其生成減少最終抑制血小板聚集功能[7]。所以現(xiàn)臨床上AR的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①50 umol·L-1ADP作誘導(dǎo)劑，其平均血小板聚集率（AAR）≥70%，②2mg·mL-1AA作為誘導(dǎo)劑，其平均血小板聚集率（AAR）≥20%。同時滿足上述兩個條件者為AR，僅滿足上述兩個條件中的1項(xiàng)者為ASR。但AR發(fā)生的原因是多種多樣的，包括：①阿司匹林依從性差可使患者心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[8]；②阿司匹林吸收不好也是影響阿司匹林反應(yīng)性的重要因素。阿司匹林有不同的藥物劑型，如普通片劑、腸溶片、緩釋片等。在小腸中，腸溶或緩釋劑型就能夠被吸收；而在pH2-4的內(nèi)環(huán)境中，阿司匹林才能達(dá)到吸收最佳的效果。小腸的中性pH環(huán)境可能會導(dǎo)致阿司匹林吸收減少或延遲，從而導(dǎo)致血小板抑制不足[9]；③一些質(zhì)子泵抑制劑（如Omeprazol等）可通過改變胃腸道中的pH值，增加阿司匹林轉(zhuǎn)化為疏脂形式，減少阿胃腸道中阿司匹林的吸收[10]；另外一些非甾體類抗炎藥（如布洛芬等），可以與阿司匹林 COX-1受體位點(diǎn)競爭性相結(jié)合，以削弱阿司匹林的作用[11]。④有很多阿司匹林的基因多態(tài)性的研究，如MPR4基因、COX-1基因（PTGS1）、GPⅢa基因等；但目前尚未明確的哪個基因多態(tài)性位點(diǎn)，與阿司匹林抵抗的發(fā)生有關(guān)。⑤另外，例如高兒茶酚胺狀態(tài)（包括急性冠脈綜合征、心力衰竭、術(shù)后狀態(tài)、吸煙、肥胖等）、糖尿病、炎癥等，可通過加快血小板更新或血小板活化的速度來抑制抗血小板藥物的療效[12]。

在阿司匹林抵抗的治療方面，暫時無特異性治療。有些學(xué)者通過加大阿司匹林的劑量來治療阿司匹林抵抗，但并未取得很好的效果，相反不良反應(yīng)的發(fā)生率有所增加；在臨床上針對阿司匹林抵抗，有些臨床醫(yī)師通過換用其他抗血小板藥物（如西洛他唑、氯吡格雷等）治療，但針對于阿司匹林而言，價格上相對昂貴、安全性不確定等特點(diǎn)。

腦心通膠囊是一種新型的中藥制劑，由黃芪、全蝎、地龍、水蛭、川芎、丹參、牛膝、紅花等十六味中藥制成；方劑中的黃芪是具有益氣活血、提升陽氣，防止形成血栓、清除氧自由、抗脂質(zhì)過氧化基等作用的君藥。水蛭、全蝎、地龍等共為臣藥，水蛭中的有效成分水蛭素是一種有抗凝的類肝素作用的天然凝血酶抑制劑[13]；全蝎中擁有很多具有抗栓溶栓的作用的血栓溶解因子[14]；地龍，俗稱蚯蚓，體內(nèi)含有能有效地抑制血小板聚集并溶解纖維蛋白的蚓激酶[15]；丹參、紅花、川芎能有效抑制血小板活化、黏附、聚集；全方配伍得當(dāng)，標(biāo)本兼治，有預(yù)防血栓形成的作用[13]。本研究觀察到，聯(lián)合用藥組的AR與ASR總發(fā)生率，較單用阿司匹林組明顯減低。聯(lián)合用藥能使AA和ADP誘導(dǎo)的AAR、MAR明顯降低。這表明，腦心通膠囊聯(lián)合阿司匹林應(yīng)用是安全有效的，未見不良反應(yīng)增加，可用于缺血性卒中的二級預(yù)防，減少腦卒中的復(fù)發(fā)率，為臨床醫(yī)師抗栓治療提供新的循證依據(jù)。