鄒雅，佘強(qiáng)）

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶）

0 引言

高血壓是心血管事件及靶器官損害的重要危險(xiǎn)因素，其發(fā)病率高、致殘致死率高、控制率低的特點(diǎn)使之成為威脅人類健康的巨大挑戰(zhàn)之一。以鈣通道阻滯劑（CCB）為基礎(chǔ)，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體抑制劑（ARB）、利尿劑等藥物的聯(lián)合降壓方案廣泛運(yùn)用于臨床。然而，何種聯(lián)合方案對(duì)于降壓效果及改善預(yù)后更優(yōu)，目前尚無定論。盡管臨床中，多數(shù)高血壓患者可以通過藥物聯(lián)合治療達(dá)到良好降壓效果，但仍有不少患者血壓控制情況不理想。因此，探索最佳聯(lián)合降壓方案是必要的。這不僅有益于提高高血壓達(dá)標(biāo)率，更有利于改善高血壓患者預(yù)后。針對(duì)上述問題，現(xiàn)參考相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療臨床研究相關(guān)現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，進(jìn)而為臨床用藥提供參考。

1 CCB與ACEI聯(lián)合

CCB與ACEI通過不同作用機(jī)制擴(kuò)張血管，且ACEI可拮抗CCB降壓作用引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)反射性激活，具有協(xié)同作用，這些理論基礎(chǔ)成為兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用的前提條件。大量研究表明，CCB與ACEI聯(lián)用與兩種單藥相比，能使更多高血壓患者達(dá)到目標(biāo)血壓水平。早在10余年前，Syst-China研究已經(jīng)指出尼群地平與卡托普利聯(lián)用較之安慰劑組，可以使老年單純性收縮期高血壓患者的診室收縮壓降低9mmhg，并減少37%的心血管事件，且聯(lián)合降壓方案的不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性良好[1]。同樣，在Mancia等研究中，樂卡地平與依那普利聯(lián)用降壓效果也明顯優(yōu)于單藥；相比之下，在干咳、心悸及下肢水腫等不良反應(yīng)發(fā)生率上，聯(lián)合方案發(fā)生較單藥少[2]。在此基礎(chǔ)上，Derosa等[3]還發(fā)現(xiàn)樂卡地平聯(lián)合依那普利可以改善與心血管事件相關(guān)的預(yù)后因素，如超敏C反應(yīng)蛋白、可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)等炎癥指標(biāo)。小劑量藥物聯(lián)合同樣能獲得良好降壓效果。近年，薈萃分析指出即使小劑量氨氯地平+培哚普利（2.5mg+3.5mg）降壓效果仍明顯優(yōu)于常規(guī)劑量的培哚普利（5mg）、厄貝沙坦（150mg）及纈沙坦（80mg）單藥[4]。

2 CCB與ARB聯(lián)合

ARB與ACEI同為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）阻斷劑，其降壓作用機(jī)制類似，但相對(duì)于ACEI在干咳、神經(jīng)源性水腫等不良反應(yīng)上明顯改善。因此，ARB與CCB的聯(lián)合用藥也越來越廣泛。Volpe等研究指出，氨氯地平與奧美沙坦聯(lián)用可使血壓達(dá)標(biāo)率提升至70%以上，其降壓幅度明顯優(yōu)于氨氯地平及奧美沙坦單藥，且聯(lián)合方案顯著改善平滑指數(shù)及波峰比值，降壓效果更平緩而持久。不僅如此，聯(lián)合方案還能明顯改善血糖及胰島素敏感性，降低趨化素、網(wǎng)膜素等炎癥指標(biāo)[5,6]。事實(shí)上，氨氯地平與纈沙坦等其他ARB聯(lián)用與相應(yīng)單藥比較，同樣顯示出明顯降壓優(yōu)勢(shì)及良好耐受性[7]。FOCUS研究顯示，常規(guī)劑量硝苯地平聯(lián)合纈沙坦（30mg+80mg）降壓效果雖然明顯優(yōu)于大劑量纈沙坦（160mg），但與大劑量硝苯地平（60mg）降壓作用相當(dāng)[8]。與之不同，DISTINCT研究表明，與單藥相比，硝苯地平與坎地沙坦的不同劑量組合方案均能更加顯著降低血壓，降壓效果與藥物劑量呈依賴性，且聯(lián)合方案可減少血管舒張所帶來的頭痛及外周水腫[9]。在TALENT等研究中，硝苯地平聯(lián)合替米沙坦較之兩種單藥，能使更多伴有心血管風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者獲得理想診室血壓及24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓水平，同時(shí)聯(lián)合方案可顯著改善sRAGE，更有益于抗炎和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用[10]。

3 CCB與利尿劑等其他藥物聯(lián)合

利尿劑作為降壓治療的基石，主要通過減少容量負(fù)荷來改善血壓，可明顯降低CCB所帶來的外周水腫不良反應(yīng)。因此，CCB與利尿劑也是目前臨床運(yùn)用最廣泛的聯(lián)合方案之一。FEVER等研究[11]表明，與利尿劑單藥相比，利尿劑與CCB聯(lián)用可明顯降低血壓，使心血管事件減少27%，且耐受性良好。相比之下，β受體阻滯劑雖然可以減少CCB反射性引起的心率加快，但因其禁忌癥較多，臨床應(yīng)用相對(duì)受限，僅有少量相關(guān)研究。Pareek等[12]發(fā)現(xiàn)阿替洛爾基礎(chǔ)上加用氨氯地平，降壓效果明顯增加，但水腫等不良反應(yīng)也隨之增多。

綜合上述臨床研究來看，CCB聯(lián)合其他藥物與相應(yīng)單藥相比，降壓效果更明顯；其中，除個(gè)別研究報(bào)道的與β受體阻滯劑聯(lián)用不良反應(yīng)相對(duì)增加外，其他聯(lián)合方案不良反應(yīng)發(fā)生率并未明顯增加，甚至較多研究顯示兩種藥物聯(lián)合后可部分改善不良反應(yīng)，具有良好的安全性。然而，聯(lián)合方案種類繁多，何種方案最佳尚不清楚，在前文基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，下文進(jìn)一步探討了幾種常見聯(lián)合方案之間的優(yōu)劣。

4 幾種聯(lián)合方案的比較

4.1 CCB聯(lián)合ACEI與利尿劑聯(lián)合ACEI等藥物比較

ACCOMPLISH研究及其相關(guān)分析顯示，在伴有高危因素的高血壓人群中，氨氯地平聯(lián)合貝那普利與氫氯噻嗪聯(lián)合貝那普利相比，兩者降壓幅度相當(dāng)，診室血壓控制達(dá)標(biāo)率均超過70%，24小時(shí)血壓達(dá)標(biāo)率均超過80%，耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異；盡管兩者降壓療效相似，但氨氯地平組較利尿劑組減少了20%的心血管事件、20%的復(fù)合終點(diǎn)事件及40%以上的慢性腎病進(jìn)展[13,14]。然而，與ACCOMPLISH研究不同，最近的CREOLE研究顯示，在非洲黑人高血壓患者中，CCB與ACEI聯(lián)用降壓效果卻明顯優(yōu)于ACEI聯(lián)合利尿劑。遺憾的是，該研究并未進(jìn)一步探索兩種方案對(duì)于心血管終點(diǎn)事件的影響[15]。ASCOT-PBLA研究發(fā)現(xiàn)，在伴有多個(gè)高危因素的高血壓人群中，氨氯地平聯(lián)合培哚普利較之阿替洛爾聯(lián)合芐氫噻嗪，其血壓僅降低了1.8/1.9mmhg，但在5.5年的中位數(shù)隨訪時(shí)間后，氨氯地平組的全因死亡率、心血管死亡率、卒中及新發(fā)糖尿病均顯著低于阿替洛爾組[16]。然而，經(jīng)過16年的隨訪后，近期的ASCOT遺產(chǎn)研究指出，雖然在非降脂組內(nèi)，氨氯地平組的心血管死亡仍低于阿替洛爾組，但總?cè)巳褐星罢叩娜蛩劳雎逝c后者則無明顯差異。值得一提的，氨氯地平與培哚普利聯(lián)合，遠(yuǎn)期卒中發(fā)生率仍然更低[17]。

4.2 CCB聯(lián)合ARB與利尿劑聯(lián)合ARB比較

COLM研究[18]指出，在老年（65-84歲）高血壓人群中，CCB與奧美沙坦聯(lián)用較之利尿劑與奧美沙坦聯(lián)用，兩種方案的降壓效果無明顯差異，且兩種方案對(duì)全因死亡和心血管事件預(yù)后無顯著差別。但安全性分析顯示CCB組的不良反應(yīng)尤其是高尿酸血癥發(fā)生率更低。值得注意的，COLM研究的亞組分析[19]進(jìn)一步對(duì)不同年齡段進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，雖然在65-74歲的患者中，兩組的心血管結(jié)局無明顯差異；但在75-84歲的患者中，CCB組相對(duì)于利尿劑組可減少29%的主要終點(diǎn)事件及36%的復(fù)合硬終點(diǎn)事件，其卒中發(fā)生率也明顯更低。與COLM研究不同，近年來一些研究顯示出CCB聯(lián)合ARB降壓效果優(yōu)于利尿劑聯(lián)合ARB的趨勢(shì)。Kario等發(fā)現(xiàn)，與三氯噻嗪聯(lián)合厄貝沙坦相比，氨氯地平聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)夜間血壓更有效[20]。Ahn等也指出，與氫氯噻嗪聯(lián)合纈沙坦相比，氨氯地平聯(lián)合纈沙坦使血壓達(dá)標(biāo)率提高13%，且對(duì)尿酸影響更小[21]。同樣，與替米沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪相比，巴尼地平聯(lián)合氯沙坦不僅降壓效果更明顯，更有利于血糖控制。Derosa等研究[22]顯示，在合并2型糖尿病的高血壓患者中，巴尼地平組可以明顯升高M(jìn)值及脂聯(lián)素，減少抵抗素、瘦素、內(nèi)脂素等與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，從而改善胰島素抵抗，與之對(duì)照的氫氯噻嗪組則沒有上述作用。

4.3 其他聯(lián)合方案之間的比較

VALUE研究[23]表明，在高危組高血壓患者中，CCB與利尿劑聯(lián)用較之ARB與利尿劑聯(lián)用可使收縮壓降低2mmhg，心血管事件發(fā)生率減少3%。同樣，CREOLE研究顯示，CCB聯(lián)合利尿劑降壓效果也優(yōu)于ACEI聯(lián)合利尿劑[15]；但與AECI聯(lián)合CCB相比則無明顯差異。然而，NESTOR研究則發(fā)現(xiàn)，氨氯地平聯(lián)合吲達(dá)帕胺降壓幅度及血壓達(dá)標(biāo)優(yōu)于氨氯地平聯(lián)合依那普利，提示CCB聯(lián)合利尿劑優(yōu)于CCB聯(lián)合ACEI[24]。COPE研究及其亞組分析指出，CCB分別聯(lián)合ARB、β受體阻滯劑及利尿劑三種方案的血壓達(dá)標(biāo)率及心血管事件無明顯差異，但相對(duì)于β受體阻滯劑組，ARB組新發(fā)糖尿病更少，利尿劑組卒中發(fā)生率更低[25,26]。Pareek同樣發(fā)現(xiàn)，氨氯地平聯(lián)合氯沙坦與氨氯地平聯(lián)合美托洛爾降壓效果相當(dāng)[27]。EXPLOR研究也指出，氨氯地平聯(lián)合纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合阿替洛爾相比，在降低肱動(dòng)脈血壓方面效果類似，但前者更利于改善中心動(dòng)脈壓及增強(qiáng)指數(shù)等動(dòng)脈硬化相關(guān)指標(biāo)[28]。

就上述臨床研究來看，CCB聯(lián)合ACEI在降壓效果方面不劣于AECI聯(lián)合利尿劑，且該方案有利于改善伴有高危因素的高血壓患者腎病進(jìn)展及心血管結(jié)局，尤其對(duì)于遠(yuǎn)期卒中的保護(hù)效果較為明確。CCB與ARB聯(lián)合降壓效果同樣不劣于ARB聯(lián)合利尿劑，相比之下，CCB聯(lián)合ARB可以改善胰島素抵抗，對(duì)尿酸影響也更小，可能更適合伴有糖尿病及高尿酸血癥的高血壓患者，但目前尚無充足證據(jù)表明該方案更有益于心血管預(yù)后。其中，部分研究認(rèn)為CCB聯(lián)合利尿劑降壓效果不劣于RASS抑制劑聯(lián)合利尿劑；較多研究支持CCB聯(lián)合ARB與CCB聯(lián)合β受體阻滯劑降壓效果相當(dāng)。但由于臨床研究數(shù)量有限，且缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，尚不能明確何種聯(lián)合方案降壓作用及預(yù)后改善更優(yōu)。

5 小結(jié)

心腦血管疾病是導(dǎo)致死亡的首要因素，血壓水平與心腦血管事件呈正相關(guān)?？刂蒲獕?，減少高血壓患者的卒中、冠心病、腎病等并發(fā)癥勢(shì)在必行。目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的聯(lián)合降壓方案包括了以CCB為基礎(chǔ)聯(lián)合其他一線降壓藥物等多種方案。綜上所述，CCB聯(lián)合其他藥物與相應(yīng)單藥相比，降壓效果明顯，耐受性良好；其中，較多研究支持以CCB為基礎(chǔ)聯(lián)合ARB、ACEI或利尿劑的降壓效果不劣于甚至可能優(yōu)于ARB或ACEI聯(lián)合利尿劑；且CCB與ACEI聯(lián)用可能更利于改善卒中、腎病及心血管事件；CCB與ARB聯(lián)用可能對(duì)尿酸影響更小，更利于改善胰島素抵抗。但就現(xiàn)有臨床證據(jù)尚不足以明確何種降壓方案更優(yōu)。希望未來能有更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、高質(zhì)量的研究提供更充分的證據(jù)，從而幫助我們選擇更合適的降壓方案，進(jìn)一步提升高血壓控制率，改善患者預(yù)后。