張 麗，王 迪，崔秀芳，吳莎莎，張紅杰

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 江蘇 南京 210029

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一組由基因、環(huán)境、免疫、微生物等因素共同參與發(fā)病的慢性炎癥性腸道疾病，主要包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，常伴有腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、角膜結(jié)膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、原發(fā)性硬化性膽管炎等，目前研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞向腸道黏膜相關(guān)淋巴組織的遷移異常參與了IBD的發(fā)病。

1 淋巴細(xì)胞遷移

淋巴細(xì)胞遷移是一種淋巴細(xì)胞歸巢方式，主要涉及到一系列分子參與的淋巴細(xì)胞特異性地從血液遷移到各個(gè)組織器官的過(guò)程。機(jī)體內(nèi)各個(gè)不同器官的組織細(xì)胞分泌的趨化因子與淋巴細(xì)胞表達(dá)的趨化因子受體結(jié)合，促進(jìn)淋巴細(xì)胞表面歸巢受體與特定地址素結(jié)合，進(jìn)而完成淋巴細(xì)胞向特定的組織器官遷移。

1.1 淋巴細(xì)胞歸巢受體、地址素、趨化因子及其受體淋巴細(xì)胞歸巢受體是表達(dá)在淋巴細(xì)胞表面的一類分子，主要包括選擇素家族、整合素家族，地址素為血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附分子，包括黏膜地址素細(xì)胞黏附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MadCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、外周淋巴結(jié)地址素(peripheral node addressin，PNAD)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)和鈣黏素等。趨化因子是一類具有趨化白細(xì)胞作用的細(xì)胞因子，是一類可誘導(dǎo)的小分子蛋白，趨化因子與淋巴細(xì)胞表面的趨化因子受體結(jié)合后，促進(jìn)歸巢受體與地址素的結(jié)合，使淋巴細(xì)胞進(jìn)入相應(yīng)的組織器官。研究[1-2]表明，參與淋巴細(xì)胞向腸道遷移的歸巢受體主要有整合素家族的α4β7、α4β1、αLβ2等，其相應(yīng)的地址素MadCAM-1、VCAM-1、ICAM-1，參與淋巴細(xì)胞向腸道遷移的趨化因子主要有CCL25、CXCL10，其受體分別為CCR9、CXCR3。

1.2 腸道黏膜相關(guān)淋巴組織腸道黏膜相關(guān)淋巴組織包括腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(intestinal intraepithelial lymphocytes，IELs)、固有層淋巴細(xì)胞、派爾集合淋巴結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)。IELs是腸道黏膜上皮的一類獨(dú)特的細(xì)胞群，分布于腸上皮與基底膜之間，主要為T淋巴細(xì)胞。生理狀態(tài)下，幼稚T淋巴細(xì)胞及記憶T淋巴細(xì)胞通過(guò)高內(nèi)皮微靜脈進(jìn)入次級(jí)淋巴組織，在次級(jí)淋巴組織中接受樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞的抗原后激活為效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而遷移到炎癥的腸黏膜上皮內(nèi)發(fā)揮作用，幼稚T淋巴細(xì)胞從次級(jí)淋巴組織遷入到組織器官這一過(guò)程受多種黏附分子介導(dǎo)，MadCAM-1主要表達(dá)于腸道相關(guān)淋巴組織內(nèi)皮細(xì)胞，如派爾淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)及小腸黏膜固有層的扁平內(nèi)皮細(xì)胞，與淋巴細(xì)胞表達(dá)的α4β7整合素結(jié)合介導(dǎo)淋巴細(xì)胞向腸道組織的遷移[3-4]。

2 淋巴細(xì)胞遷移與IBD

2.1 淋巴細(xì)胞歸巢受體及地址素的表達(dá)異常研究提示，MadCAM-1分子在活動(dòng)期IBD患者的腸道中表達(dá)明顯上調(diào)，這種變化可促進(jìn)循環(huán)中α4β7+T淋巴細(xì)胞向腸道的遷移，進(jìn)而加重腸道的慢性炎癥[5]，而β7缺乏的小鼠小腸IELs數(shù)量減少，同時(shí)其派爾淋巴結(jié)也出現(xiàn)發(fā)育不良的現(xiàn)象，進(jìn)一步證實(shí)α4β7+T淋巴細(xì)胞參與腸道淋巴細(xì)胞的遷移。整合素αEβ7在腸道黏膜層浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)與E-鈣黏蛋白的相互作用，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞在黏膜上皮層內(nèi)滯留，參與腸道持續(xù)性炎性損傷，人外周血中僅1%的淋巴細(xì)胞表達(dá)整合素αEβ7，但在淋巴細(xì)胞歸巢到腸道后，腸道局部的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming grouth factor-beta，TGF-β)可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞表達(dá)整合素αEβ7[6]，表達(dá)整合素αEβ7的淋巴細(xì)胞以IELs的形式定居在腸上皮內(nèi)，這可能與炎癥的持續(xù)化有關(guān)，αEβ7阻斷劑治療可能成為改善炎癥的一種方法。

2.2 趨化因子及其受體表達(dá)異常趨化因子CCL-25是參與腸道黏膜淋巴細(xì)胞遷移的趨化因子之一，其受體為CCR9。CCL-25與CCR9結(jié)合后促進(jìn)外周血中CCR9+T細(xì)胞遷移到小腸[7]。CCL-25表達(dá)與疾病狀態(tài)有關(guān)，生理狀態(tài)下結(jié)腸上皮并不表達(dá)CCL-25，但活動(dòng)期UC患者的結(jié)腸上皮可檢測(cè)到CCL-25，且其表達(dá)水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)[8]，表明CCL-25與CCR9可能均參與了小腸及結(jié)腸炎癥的產(chǎn)生。此外，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞向腸道遷移的趨化因子還有CXCR3、CXCL10等[2]，CXCR3是另外一種介導(dǎo)淋巴細(xì)胞向腸道遷移的趨化因子受體，表達(dá)于人類腸道IELs，其配體有CXCL9、CXCL10及CXCL11，炎癥狀態(tài)下，向腸道組織滲透的活化的T細(xì)胞中CXCR3的表達(dá)增加，同時(shí)CXCR3缺陷的小鼠在DSS誘導(dǎo)下的結(jié)腸炎更輕，證明CXCR3可能參與了腸道炎癥的發(fā)生[9]，而阻斷其與配體的結(jié)合可能成為治療炎癥的一種途徑，目前可能需進(jìn)一步去探究其配體的分布及相關(guān)機(jī)制。

2.3 S1P受體調(diào)節(jié)劑鞘氨醇-1-磷酸(sphingosan-1-phosphate， S1P)是一種生物活性脂質(zhì)介質(zhì)，通過(guò)激活其受體S1PR，參與多種細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，S1P在血液和組織之間產(chǎn)生的濃度梯度促進(jìn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)中，炎癥部位S1P水平升高，促使免疫細(xì)胞及炎癥介質(zhì)向炎癥部位的聚集導(dǎo)致炎癥加劇[10]。

3 淋巴細(xì)胞遷移與IBD腸外表現(xiàn)

研究提示，約有50%的IBD患者出現(xiàn)胃腸道外表現(xiàn)[11]。IBD最常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)是關(guān)節(jié)炎、皮膚結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、原發(fā)性硬化性膽管炎等，少見(jiàn)的如眼部表現(xiàn)，如鞏膜炎、葡萄膜炎等[12-13]，眼部表現(xiàn)在年輕CD患者結(jié)腸有病變患者中更為常見(jiàn)，且與疾病活動(dòng)度相關(guān)，且在同時(shí)存在關(guān)節(jié)及口腔并發(fā)癥的患者更為常見(jiàn)，提示腸外表現(xiàn)可能與IBD的活動(dòng)度相關(guān)。Greuter等[14]發(fā)現(xiàn)，這種腸外表現(xiàn)可能與淋巴細(xì)胞滲出至相應(yīng)的組織器官有關(guān)。血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein 1，VAP-1)是一種內(nèi)皮黏附分子，在生理情況下不表達(dá)或僅在非炎癥血管低水平表達(dá)，IBD合并原發(fā)性硬化性膽管炎時(shí)肝臟內(nèi)MadCAM-1分子異常表達(dá)，研究認(rèn)為，MadCAM-1分子表達(dá)能促進(jìn)VAP-1的異常激活[15]，VAP-1可能通過(guò)相關(guān)機(jī)制介導(dǎo)淋巴細(xì)胞從門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟并發(fā)癥的產(chǎn)生，VAP-1可能成為治療IBD的一個(gè)靶點(diǎn)，也有望成為預(yù)測(cè)IBD腸外表現(xiàn)的分子。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤及非腫瘤炎癥狀態(tài)下可能產(chǎn)生了三級(jí)淋巴組織，是類似于淋巴結(jié)、脾臟等組織的異位淋巴組織[16-17]。其包括高內(nèi)皮微靜脈，而IBD患者腸上皮內(nèi)高內(nèi)皮微靜脈增加[18]，猜想異位淋巴組織是否參與了IBD的發(fā)病或是IBD的一種內(nèi)在表現(xiàn)。

4 淋巴細(xì)胞遷移靶向性治療在IBD中的應(yīng)用

4.1 淋巴細(xì)胞歸巢受體抗體與地址素抗體目前研究的淋巴細(xì)胞歸巢受體抗體主要有α4、α4β7、β7等。Natalizumab是一種人源化的抗α4單克隆抗體，最早用于治療多發(fā)性硬化，主要通過(guò)阻斷α4β7及α4β1與各自配體的結(jié)合阻斷淋巴細(xì)胞向相應(yīng)組織的遷移而發(fā)揮作用，在IBD中，能阻斷α4β7+T細(xì)胞及α4β1+T細(xì)胞向腸道的遷移，但由于其引起進(jìn)行性多病灶性腦白質(zhì)病變(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)而受到限制[19]。PML是乳頭多瘤空泡病毒感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變，目前認(rèn)為PML的發(fā)生可能與阻斷淋巴細(xì)胞向神經(jīng)系統(tǒng)遷移相關(guān)。AJM300是一種小分子α4拮抗劑，Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，其提高了中-重度UC患者的臨床緩解率及黏膜愈合率，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生[20]。Vedolizumab是抗α4β7單克隆抗體，目前在臨床試驗(yàn)中取得了較好的療效，與Natalizumab相比其PML的發(fā)生率低，這可能與MadCAM-1分子的分布部位有關(guān)。Etrolizumab也是一種單克隆抗體，可與整合素α4β7及αEβ7的β7亞單位結(jié)合，進(jìn)而阻斷淋巴細(xì)胞向腸道的遷移及在上皮內(nèi)的滯留，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。而抗MadCAM-1分子抗體也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)在中-重度UC患者中取得了較好療效[21]。未來(lái)在淋巴細(xì)胞歸巢受體及地址素抗體方面的治療將進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)更有特異性的靶點(diǎn)，使其在治療上更具有靶向性。

4.2 趨化因子及其受體抗體CCX282-B是CCR9的一種拮抗劑，在體外實(shí)驗(yàn)中能夠抑制CCR9+T細(xì)胞向腸道遷移，CCX282-B治療CD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了一定療效，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到預(yù)期效果[22]。關(guān)于UC的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。阻斷CXCR3與CXCL10的結(jié)合可能也是一種選擇，Eldelumab是一種人源性CXCL10單克隆抗體，在中-重度UC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中并未在第11周時(shí)達(dá)到預(yù)期的臨床緩解[23]，但總體看來(lái)有臨床緩解的趨勢(shì)，并且其在未使用過(guò)TNF-α制劑的患者中緩解率更高，并未發(fā)現(xiàn)有免疫原性的產(chǎn)生。其他趨化因子如CCL20及其受體CCR6及趨化因子受體CCR5等，在腸道炎癥活動(dòng)時(shí)表達(dá)明顯上升，未來(lái)可能探究其在治療IBD方面的價(jià)值，需進(jìn)一步探討其對(duì)淋巴細(xì)胞歸巢的具體機(jī)制。

4.3 S1P受體調(diào)節(jié)劑S1P受體調(diào)節(jié)劑目前已在腎癌及前列腺癌的治療中取得了較好的效果，其新型的口服小分子制劑目前也在臨床研究中[24-25]，希望不久的將來(lái)有可喜的成果。

5 總結(jié)

淋巴細(xì)胞遷移是多種分子參與的由多種因素參與調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程，其遷移是廣泛的、多部位的，是臨床上疾病治療的研究熱點(diǎn)，而IBD發(fā)病主要與淋巴細(xì)胞向腸道的遷移異常有關(guān)，針對(duì)淋巴細(xì)胞遷移治療IBD是目前研究的熱點(diǎn)，幼稚淋巴細(xì)胞的啟動(dòng)、幼稚淋巴細(xì)胞在次級(jí)淋巴組織中接受抗原次級(jí)后的分化、成熟，淋巴細(xì)胞遷移至相應(yīng)的組織、器官，涉及到一系列復(fù)雜的過(guò)程，多種分子參與其中，阻斷這一過(guò)程可能起到緩解疾病的作用，但正由于這一過(guò)程的復(fù)雜性，需要更深入地探究其更為具體的分子機(jī)制，尋找更特異性的分子，特異性地阻斷某一過(guò)程，進(jìn)而使治療具有靶向性，同時(shí)，隨著更多新藥進(jìn)入臨床，臨床醫(yī)師在關(guān)注療效的同時(shí)需要關(guān)注更多的問(wèn)題，如抗藥抗體的產(chǎn)生及并發(fā)感染、腫瘤等潛在的風(fēng)險(xiǎn)等，在臨床使用過(guò)程中需進(jìn)一步探討藥物在治療個(gè)體間的差異等，使治療趨向個(gè)體化、在提高療效的同時(shí)盡可能地減少不良反應(yīng)。