王 珺，柴玉瓊，操蘭平，孟曉瑜

冠心病為臨床常見心血管疾病，也是導(dǎo)致人類死亡的主要疾病之一，動脈粥樣硬化是其主要病因[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，脂代謝障礙與動脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，故降脂治療對冠心病患者非常重要[2]。目前，他汀類藥物是臨床上降脂治療的主要手段，但他汀類藥物對低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的降低效果尚不夠理想[3]。依折麥布是一種新型降脂藥物，可阻斷膽固醇外源性吸收途徑，與他汀類藥物合用可經(jīng)膽固醇內(nèi)源性、外源性途徑調(diào)節(jié)血脂水平，達(dá)到強(qiáng)效的調(diào)脂作用[4]。然而，依折麥布作為一種新型藥物，相關(guān)研究報(bào)道仍然較少?；诖?，本研究回顧性分析102例冠心病患者的臨床資料，以評估依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂治療的應(yīng)用效果，具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年3月—2019年9月武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的102例冠心病患者的臨床資料。①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)且符合《中華人民共和國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)匯編》[5]中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；臨床資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前4周內(nèi)使用降脂藥物治療；既往行冠狀動脈介入或外科治療；合并感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾??；合并肝腎功能不全、心力衰竭、腫瘤；伴腦出血、腦梗死等動脈狹窄相關(guān)疾病。根據(jù)治療方法不同將納入患者分為聯(lián)合組54例和對照組48例。其中聯(lián)合組男33例，女21例；年齡45～74(59.91±9.55)歲；病程2～10(5.49±1.51)年；糖尿病15例，高血壓24例，吸煙史14例，飲酒史9例。對照組男31例，女17例；年齡45～72(58.81±8.94)歲；病程2～9(5.25±1.46)年；糖尿病11例，高血壓22例，吸煙史10例，飲酒史7例。2組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均給予基礎(chǔ)藥物治療，包括琥珀酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H32025391)75～100 mg口服，2/d；阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號：J20080078)100 mg口服，1/d；硝酸甘油片(長春益腎康生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H22021894)0.5 mg口服，3/d；復(fù)方丹參片(長春北華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：Z22022302)1.2 g口服，3/d。對照組在上述基礎(chǔ)上予以辛伐他汀降脂治療：辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：J20180007)10 mg口服，1/d。聯(lián)合組則在對照組基礎(chǔ)上給予依折麥布治療：依折麥布(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20160181)10 mg口服，1/d。2組均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1脂代謝指標(biāo)：利用自動生化分析儀(日本奧林巴斯株式會社，AU2700)檢測總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)。

1.3.2炎性因子：采用雙抗體夾心法(試劑由美國R&D公司生產(chǎn))檢測血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)。

1.3.3細(xì)胞因子：采用酶聯(lián)免疫分析法(試劑由日本積水醫(yī)療株式會社生產(chǎn))檢測血清細(xì)胞凋亡抑制因子(sFas)、鋅指Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(zinc finger Krüppel-like transcription factor 2, KLF2)水平。

1.3.4冠狀動脈粥樣斑塊情況：對冠狀動脈靶病變行血管內(nèi)超聲(美國Bonston Scientific公司，探頭頻率：30 MHz)，以1 mm為間距，測量血管面積、管腔面積，斑塊面積=血管面積-管腔面積，平均面積與斑塊的長度相乘得到相應(yīng)的體積。

1.3.5不良反應(yīng)：觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1治療前后脂代謝指標(biāo)比較 治療后，2組TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對照組(P<0.05)；治療后，2組HDL-C水平較治療前顯著升高(P<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組冠心病患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較

2.2治療前后炎性因子比較 治療后，2組血清hs-CRP、IL-6水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組冠心病患者治療前后血清hs-CRP、IL-6水平比較

2.3治療前后細(xì)胞因子比較 治療后，2組血清sFas水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對照組(P<0.05)；治療后,2組血清KLF2較治療前顯著升高，且聯(lián)合組顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組冠心病患者治療前后血清sFas、KLF2水平比較

2.4治療前后冠狀動脈粥樣斑塊情況比較 治療后，2組冠狀動脈血管體積、管腔體積、斑塊體積均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組冠心病患者治療前后冠狀動脈血管體積、管腔體積、斑塊體積比較

2.5治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。2組的不良反應(yīng)未經(jīng)特殊治療，均自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

依折麥布作為選擇性膽固醇吸收抑制劑，可選擇性抑制膳食及膽汁中膽固醇跨小腸壁轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到阻止膽固醇吸收的作用，主要阻斷機(jī)體膽固醇的外源性吸收途徑[6-7]。他汀類藥物則能在膽固醇合成的早期競爭性抑制對羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使肝臟內(nèi)源性膽固醇合成減少，主要阻斷膽固醇內(nèi)源性生成途徑[8]。因此，將依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，能達(dá)到顯著的降脂效果[9-10]。近年還有學(xué)者提出，依折麥布不僅能發(fā)揮良好的調(diào)脂作用，還能逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展，降低粥樣斑塊面積，在冠心病治療中也占據(jù)重要地位[11]。對此，本研究也就依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂治療對冠心病患者動脈粥樣硬化進(jìn)展及脂代謝的影響展開分析，評估該聯(lián)合治療方案的可行性，為冠心病治療提供新思路。

表5 2組冠心病患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

本研究結(jié)果顯示，2組治療后TC、TG、LDL-C均較治療前降低，HDL-C較治療前升高，且聯(lián)合組變化幅度大于對照組。提示依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的降脂作用優(yōu)于單一辛伐他汀治療?？紤]該結(jié)果與辛伐他汀抑制內(nèi)源性膽固醇合成，與依折麥布抑制膽固醇外源性吸收的作用聯(lián)合，達(dá)到高效降脂作用有關(guān)[12]。且2組治療后炎性因子水平均較治療前降低，聯(lián)合組也低于對照組。說明依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療不僅能使降脂作用增強(qiáng)，還能進(jìn)一步緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，對于控制動脈粥樣硬化有積極意義。究其原因可能與聯(lián)合依折麥布能有效降脂，減輕脂肪堆積引起過氧化應(yīng)激反應(yīng)，使應(yīng)激相關(guān)炎癥刺激降低有關(guān)[13-14]。不僅如此，2組治療后冠狀動脈血管體積、管腔體積、斑塊體積均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組。也提示依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療，能進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展，對于改善冠心病患者預(yù)后生活質(zhì)量有利。

除上述結(jié)論外，本研究還發(fā)現(xiàn)，2組治療后血清sFas較治療前降低，血清KLF2則較治療前升高，且聯(lián)合組變化幅度大于對照組。其中sFas作為凋亡抑制因子，與機(jī)體細(xì)胞凋亡水平相關(guān)[15]；KLF2是維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)物質(zhì)，可抑制血管新生，保護(hù)內(nèi)皮功能[16]。則上述結(jié)果也說明，經(jīng)降脂治療后，2組的血管內(nèi)皮功能均得到改善，心肌細(xì)胞凋亡情況也得到減輕，而聯(lián)合治療的患者獲益更顯著。這也提示依折麥布不僅具有降脂作用，可能還具有血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌保護(hù)作用，能改善內(nèi)皮功能，減少心肌細(xì)胞凋亡，從而控制冠心病患者動脈粥樣硬化進(jìn)展[17]。另外，2種降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，是否能增加不良反應(yīng)，也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[18]。本研究中，2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)停藥現(xiàn)象，出現(xiàn)1～2例輕度轉(zhuǎn)氨酶升高病例，均自行好轉(zhuǎn)，且2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也表明依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的安全性良好，適于臨床應(yīng)用。

綜上所述，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂效果顯著，還能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，并逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展，安全性較高，在冠心病治療中發(fā)揮積極作用。