楊志波，代永慶，周林裕

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH)屬于心腦血管系統(tǒng)常見病種之一，系顱腦動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓背景下的腦血管破裂所引發(fā)的顱腦出血，高發(fā)于老年群體，臨床致殘率和病死率居高不下[1]。為最大程度保護(hù)HICH患者的神經(jīng)功能，修復(fù)神經(jīng)功能損傷，臨床利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度可塑性的特點(diǎn)，選擇在出血6～24 h作為手術(shù)穿刺或開顱清除血腫的理想時(shí)間點(diǎn)，以改善患者預(yù)后[2]。然而，HICH術(shù)后療效評(píng)估及預(yù)后評(píng)判也是手術(shù)治療成敗的關(guān)鍵。有研究指出，補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3(complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein-3, CTRP-3)與腦出血損傷有一定相關(guān)性，可能通過促進(jìn)血管生成的作用途徑緩解出血性腦損傷，但臨床關(guān)于其對(duì)HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸影響的報(bào)道尚少見[3]。D-二聚體(D-Dimer, D-D)屬于機(jī)體血液高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的典型分子標(biāo)志物，能反映HICH觸發(fā)凝血功能異常的程度[4]。但臨床關(guān)于血清CTRP-3、D-D水平與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究相對(duì)較少，故本文納入132例HICH患者的臨床資料進(jìn)行相關(guān)研究探討。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[5]對(duì)HICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI確診血腫部位，血腫所致中線結(jié)構(gòu)移位≤5 mm者；符合手術(shù)相關(guān)指征，擬行手術(shù)治療者；既往高血壓病史，伴有不同程度認(rèn)知障礙者；初次發(fā)病至入院救治時(shí)間在3 h以內(nèi)者；無腦卒中病史者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：急性、慢性感染者；顱內(nèi)腫瘤者；精神系統(tǒng)疾病或中毒性腦病等其他疾病所致認(rèn)知功能障礙者；顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、顱腦外傷等其他病因所致腦出血者；腦梗死后腦出血者；既往腦血管疾病者；肝腎功能障礙者；惡性腫瘤患者；凝血功能障礙者；妊娠、哺乳期者；臨床資料不完整者。

1.2一般資料 選擇2016年2月—2019年2月我院收治的符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的132例HICH患者作為觀察組，另選擇同期在我院接受體檢的健康志愿者86例作為對(duì)照組。觀察組男78例，女54例；年齡41～75(62.22±12.25)歲；腦出血部位：基底節(jié)出血68例、丘腦出血29例、腦葉出血22例、混合出血13例；根據(jù)術(shù)后1個(gè)月的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgow outcome score, GOS)[6]情況分為：4～5分者68例、3分者43例、1～2分者21例。對(duì)照組男52例，女34例；年齡42～73(61.81±12.18)歲。2組的性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審查并批準(zhǔn)通過，所有受試對(duì)象均簽署知情同意書。

1.3GOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) GOS評(píng)分共分為5級(jí)，分別為死亡，記為1分；植物人，記為2分；重度病殘，生活不能自理，記為3分；中度病殘，生活可自理，記為4分；恢復(fù)較好，輕度神經(jīng)功能障礙，正常生活，記為5分。GOS評(píng)分4～5分表示預(yù)后良好，1～3分表示預(yù)后不良。

1.4研究方法 于術(shù)前、術(shù)后1 d及術(shù)后5 d，收集2組的清晨空腹外周靜脈血送檢，選擇3000 r/min轉(zhuǎn)速以半徑10 cm離心15 min，分離取上清液，冷藏于-80℃?zhèn)錂z。選用產(chǎn)自安徽伊普諾康生物工程有限公司的免疫比濁法測(cè)定試劑盒及配套說明測(cè)定血清D-D水平；選用產(chǎn)自美國(guó)R&D公司的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定試劑盒及配套說明測(cè)定血清CTRP-3水平。檢測(cè)儀器為美國(guó)THERMO FISHER Multiskan FC酶標(biāo)儀，當(dāng)日室內(nèi)質(zhì)量控制保證結(jié)果的有效性。

1.5分析方法 采用Pearson積差相關(guān)分析術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性；對(duì)術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平做受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under curve, AUC)、最佳閾值、最大約登指數(shù)、靈敏度、特異度、SE及95%CI。

2 結(jié)果

2.1術(shù)前血清CTRP-3和D-D水平比較 觀察組術(shù)前血清CTRP-3水平顯著低于對(duì)照組，血清D-D水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組研究對(duì)象血清CTRP-3和D-D水平比較

2.2不同轉(zhuǎn)歸HICH患者手術(shù)前后血清CTRP-3和D-D水平比較 術(shù)后1 d和5 d，不同轉(zhuǎn)歸HICH患者血清CTRP-3顯著高于術(shù)前，血清D-D水平顯著低于術(shù)前(P<0.05)。預(yù)后良好HICH患者術(shù)后1 d和5 d的血清CTRP-3水平顯著高于預(yù)后不良HICH患者，血清D-D水平顯著低于預(yù)后不良HICH患者(P<0.01)。見表2。

表2 不同轉(zhuǎn)歸HICH患者手術(shù)前后血清CTRP-3和D-D水平比較

2.3術(shù)后5 d血清CTRP-3和D-D水平與HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性分析 Pearson積差相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，HICH患者術(shù)后5 d血清CTRP-3水平與GOS評(píng)分呈明顯正相關(guān)性(r=0.612，P<0.05)，而血清D-D水平與GOS評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)性(r=-0.673，P<0.05)。

2.4術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平對(duì)HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的診斷價(jià)值分析 對(duì)術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平進(jìn)行ROC曲線分析，血清CTRP-3的AUC為0.877時(shí)，95%CI為0.808，0.928；取臨界值270.50 ng/ml時(shí)，血清CTRP-3診斷HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的靈敏度為87.50%，特異度為76.50%，最大約登指數(shù)為0.64。血清D-D的AUC為0.943時(shí)，95%CI為0.888，0.976；取臨界值7.39 mg/L時(shí)，血清D-D診斷HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的靈敏度為85.94%，特異度為92.65%，最大約登指數(shù)為0.79。見表3、圖1。

表3 術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平對(duì)HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的ROC曲線分析表

圖1 術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平對(duì)HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的ROC曲線分析圖

3 討論

HICH所致腦損傷，可引起大量趨化因子釋放，促進(jìn)氧自由基、水解酶等神經(jīng)毒性物質(zhì)的大量釋放和促進(jìn)白細(xì)胞黏附因子、細(xì)胞因子高水平表達(dá)，加之血小板被激活，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)和溶解酶活性增強(qiáng)，從而引發(fā)機(jī)體高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)；而腦內(nèi)血腫塊可對(duì)周圍神經(jīng)組織造成不同程度的壓迫性損傷，還會(huì)破壞血腦屏障的完整性，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷，導(dǎo)致患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良[7-10]。多個(gè)學(xué)者研究認(rèn)為，CTRP-3、D-D均與腦出血發(fā)生、發(fā)展有緊密關(guān)聯(lián)[11-13]。本文中觀察組術(shù)前血清CTRP-3水平較對(duì)照組更低，而D-D水平較對(duì)照組更高，提示HICH患者血清CTRP-3水平低于正常健康人，而D-D水平較正常健康人更高。本研究分析上述血清指標(biāo)與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性，以期為患者病情和預(yù)后評(píng)估提供一定參考依據(jù)。

CTRP-3作為脂肪因子CTRP超家族的成員，可在多種組織細(xì)胞表達(dá)，其結(jié)構(gòu)因與脂聯(lián)素有高度同源性而具備多種類似的生理活性，能參與炎癥反應(yīng)、血管新生、糖脂代謝、細(xì)胞凋亡及心室重構(gòu)等多個(gè)生理過程[14]。有研究指出，CTRP-3與腦出血損傷存在一定相關(guān)性，其作用途徑可能是通過影響心肌組織中腺苷酸活化蛋白激酶/缺氧誘導(dǎo)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，以調(diào)節(jié)血管新生的整個(gè)過程，從而發(fā)揮促血管新生的作用，達(dá)到減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障、改善神經(jīng)功能等多重功效[15-16]。但臨床關(guān)于CTRP-3對(duì)HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況的相關(guān)性研究報(bào)道相對(duì)少見。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好HICH患者術(shù)后1、5 d的血清CTRP-3水平較預(yù)后不良HICH患者有明顯升高，進(jìn)一步說明血清CTRP-3水平降低可能提示HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良。

腦組織含有大量凝血激酶，一旦出現(xiàn)腦損傷時(shí)，在血腦屏障破壞以及應(yīng)激作用下，能夠?qū)е履っ高^量釋放于血液中，從而啟動(dòng)外源性凝血和纖溶功能，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[17]。D-D系交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解而成的特異性降解產(chǎn)物，源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，在機(jī)體高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)呈特異性高水平表達(dá)[18]。既往研究結(jié)果證實(shí)，HICH觸發(fā)高凝及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)，在2 h內(nèi)機(jī)體血清D-D含量呈短暫性高水平表達(dá)，屬于腦組織損傷所致凝血活性升高的代償性反應(yīng)，在預(yù)后不良患者機(jī)體內(nèi)呈D-D峰值絕對(duì)數(shù)值增高和峰值延遲等現(xiàn)象。黃銘等[19]研究報(bào)道顯示，D-D相對(duì)表達(dá)水平與纖維蛋白原降解量和凝血狀態(tài)呈正相關(guān)，能高特異性、高靈敏性地反映HICH病情嚴(yán)重程度和腦損傷程度，一旦D-D水平呈顯著性下降趨勢(shì)，可預(yù)示HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸和結(jié)局良好。本研究中預(yù)后良好HICH患者術(shù)后1、5 d的血清D-D水平相比預(yù)后不良HICH患者均明顯降低，說明血清D-D水平升高與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良可能存在一定關(guān)聯(lián)。

本研究通過Pearson積差相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后5 d血清CTRP-3水平與GOS評(píng)分呈明顯正相關(guān)性，而血清D-D水平與GOS評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)性；進(jìn)一步說明血清CTRP-3和D-D水平與HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局存在相關(guān)性。其次，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清CTRP-3、D-D的AUC分別為0.877、0.943，靈敏度和特異度分別為87.50%和76.50%、85.94%和92.65%。上述結(jié)果說明術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平診斷HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局不良具有一定鑒別價(jià)值。

綜上所述，血清CTRP-3、D-D水平與HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局存在密切關(guān)聯(lián)，其中術(shù)后5 d的血清CTRP-3、D-D水平對(duì)鑒別患者預(yù)后情況具有診斷價(jià)值。