茹夢 谷雷 文文 謝小云 黃愛文 宋洪濤 賴國祥

1中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八五醫(yī)院藥劑科,太原030001;2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科400016;3中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,福州350025;4中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院臨床藥學(xué)科,福州350025

茹夢和谷雷對本文有同等貢獻(xiàn)

通信作者:賴國祥,Email:laiguoxiang2007@163.com

米卡芬凈是繼卡泊芬凈后第2個應(yīng)用于臨床的棘白菌素類抗真菌藥物,廣譜覆蓋念珠菌、曲霉菌和肺孢子菌等常見致病真菌,療效確切,被多項權(quán)威指南推薦作為侵襲性念珠菌病初始治療和目標(biāo)治療的首選藥物,并推薦用于侵襲性肺曲霉菌病的補救治療。米卡芬凈不良反應(yīng)少,安全性高。本文報道1例米卡芬凈引起急性溶血的不良反應(yīng),闡述該不良反應(yīng)的發(fā)生機制及對癥處理,加強醫(yī)師、藥師對米卡芬凈少見不良反應(yīng)的認(rèn)識,進(jìn)一步提高米卡芬凈臨床用藥安全。

1 病例資料

患者男,88歲,因 “發(fā)熱伴腹痛3 d”入院,既往有2型糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、膽源性胰腺炎病史。入院查體:體溫38.5 ℃,脈搏69次/min,呼吸頻率19 次/min,血壓160/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。聽診雙下肺可聞及散在濕啰音,中上腹壓痛。血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)9.33×109/L,中性粒細(xì)胞計數(shù)7.87×109/L,中性粒細(xì)胞百分比84.4%,紅細(xì)胞計數(shù)4.11×1012/L,血紅蛋白129 g/L,血小板計數(shù)112×109/L。血生化示總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、尿素氮、肌酐均正常。胸部CT 示雙肺炎癥伴少量胸腔積液。給予替加環(huán)素100 mg (每12小時1次)抗感染治療。入院第5天,痰涂片檢出孢子及菌絲,給予米卡芬凈150 mg加入5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注抗真菌治療。輸注結(jié)束后4 h患者訴腰背酸痛、畏冷、寒戰(zhàn),體溫37.8 ℃,8 h出現(xiàn)醬油色尿液 (圖1)。立即給予地塞米松注射液10 mg靜脈推注,1 h后再次給予地塞米松注射液5 mg靜脈推注,同時給予呋塞米注射液40 mg靜脈泵內(nèi)滴入利尿,靜脈滴注碳酸氫鈉注射液125 ml堿化尿液,促進(jìn)血紅蛋白結(jié)晶溶解,防止腎小管阻塞。靜脈滴注結(jié)束后10 h尿液顏色基本恢復(fù) (圖2)。體格檢查及實驗室檢查:米卡芬凈使用前體溫36.8 ℃,脈搏82 次/min,呼吸頻率21 次/min,血壓134/72 mm Hg;米卡芬凈使用前兩日尿量分別為2 000 ml、1 900 ml。血紅細(xì)胞計數(shù)2.76×1012/L,血紅蛋白87 g/L,間接膽紅素2.1μmol/L,尿隱血陰性,尿紅細(xì)胞1.9個/μl,尿膽原正常。腎功能:肌酐98.02μmol/L,尿素氮8.95 mmol/L。米卡芬凈使用后體溫37.8 ℃,脈搏80次/min,呼吸頻率21次/min,血壓131/68 mm Hg;米卡芬凈使用后兩日尿量分別為2 280 ml、4 475 ml。血紅細(xì)胞計數(shù)2.43×1012/L,血紅蛋白79 g/L,間接膽紅素28.9μmol/L,尿隱血 (+++),尿紅細(xì)胞35.5個/μl,間接膽紅素、尿隱血、尿紅細(xì)胞明顯升高,尿膽原正常。腎功能:肌酐151.51μmol/L,尿素氮13.22 mmol/L。凝血四項:凝血酶原時間16.8 s,凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.49,活化部分凝血活酶時間32.7 s,凝血酶時間21.3 s,臨床診斷急性溶血反應(yīng)。3 d后血紅細(xì)胞計數(shù)2.67×1012/L,血紅蛋白84 g/L,間接膽紅素9.5μmol/L,尿隱血陰性,尿紅細(xì)胞5 個/μl;腎功能:肌酐222 μmol/L,尿素氮25.5 mmol/L。5 d后腎功能:肌酐176.3μmol/L,尿素氮18.9 mmol/L;凝血四項:凝血酶原時間12.0 s,凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.07,活化部分凝血活酶時間27.3 s,凝血酶時間18.5 s。12 d后尿素氮恢復(fù)正常,多次復(fù)查肌酐均高于正常值上限,波動在120～160μmol/L。因醫(yī)院條件限制,未行游離血紅蛋白及抗人球蛋白試驗檢測。

2 討論

米卡芬凈于2002 年首次在日本上市,2005 年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局的審批,2006年在中國上市。注射用米卡芬凈鈉是由Coleophomaempetri酶解產(chǎn)物通過化學(xué)修飾合成的一種半合成脂肽類化合物,其環(huán)肽結(jié)構(gòu)可非競爭性抑制許多絲狀真菌和酵母菌細(xì)胞壁的基本成分1，3-β-D 葡聚糖的合成,破壞真菌細(xì)胞壁的完整性。米卡芬凈亦可抑制真菌生物膜的活性,且停藥后抑制作用持續(xù)時間≥72 h[1]。米卡芬凈水溶性與穩(wěn)定性良好,蛋白結(jié)合率高達(dá)99%以上,組織分布廣泛,體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝,不被細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝,亦不是組織中P-糖蛋白的底物,藥物相互作用較少,安全性高,主要經(jīng)膽汁和糞便排泄,少量藥物以原形經(jīng)腎排泄[2]。

米卡芬凈不良反應(yīng)發(fā)生率約為28.5%,常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常或黃疸、過敏樣反應(yīng)、靜脈炎、急性腎功能衰竭等[3]。米卡芬凈導(dǎo)致溶血反應(yīng)報道較少。王志清等[4]報道了2例米卡芬凈致溶血不良反應(yīng)案例,1例為40歲男性,另一例為60歲女性,均為白血病患者。李艷和梁寧生[5]報道1例71歲胃次全切除術(shù)后腹腔重癥感染男性患者,米卡芬凈治療后出現(xiàn)急性溶血反應(yīng)并腎衰竭案例,該患者停藥后經(jīng)糖皮質(zhì)激素、堿化尿液、血液透析等對癥支持治療1個月好轉(zhuǎn)出院。日本學(xué)者Nanri等[6]報道2例惡性血液病患者米卡芬凈致溶血性貧血并急性腎功能衰竭,不良反應(yīng)程度嚴(yán)重。Yoshizawa等[7]報道了1 例骨髓增生綜合征患者,在米卡芬凈間斷治療后發(fā)生嚴(yán)重血管內(nèi)溶血及多臟器功能衰竭,6周后患者血液中仍可檢測到米卡芬凈免疫復(fù)合物抗體。上述米卡芬凈所致溶血不良反應(yīng)共6例,其中4例患者有血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病,1 例為骨髓增生綜合征患者,1例為胃次全切除術(shù)后腹腔重癥感染患者,均有血小板減少、發(fā)生溶血的高危因素;6 例發(fā)生溶血患者中有4例導(dǎo)致腎功能衰竭,提示米卡芬凈致溶血反應(yīng)發(fā)生率雖低,一旦出現(xiàn)易造成不良后果,導(dǎo)致住院時間延長。

圖1 米卡芬凈150 mg輸注結(jié)束后8 h出現(xiàn)醬油色尿液

本例患者既往無血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病,首次靜脈滴注米卡芬凈8 h后發(fā)生急性溶血反應(yīng),使用米卡芬凈與急性溶血反應(yīng)出現(xiàn)存在前后時間關(guān)系,急查凝血四項,凝血酶原時間、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、活化部分凝血活酶時間進(jìn)行性升高,停藥后及時對癥處理,10 h后癥狀明顯減輕,實驗室檢查指標(biāo)在5 d內(nèi)逐漸恢復(fù)正常,合并用藥替加環(huán)素在該不良反應(yīng)發(fā)生期間持續(xù)使用,查閱說明書及相關(guān)文獻(xiàn)替加環(huán)素未報道有溶血相關(guān)不良反應(yīng),因此排除合并用藥替加環(huán)素的影響。注射用米卡芬凈鈉其制劑輔料有乳糖、無水枸櫞酸、氫氧化鈉,是凍干粉劑中常用的調(diào)節(jié)p H 值和溶解性的輔料,未見有輔料相關(guān)溶血報道,暫不考慮制劑輔料對該不良反應(yīng)的影響。本例患者在膽源性胰腺炎抗感染治療好轉(zhuǎn)后,紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)略低于正常值,在原治療方案不變的情況下,停用米卡芬凈按藥物過敏反應(yīng)治療后恢復(fù),可認(rèn)為是米卡芬凈致急性溶血反應(yīng)。該例不良反應(yīng)嚴(yán)重程度一般,對原患疾病影響不明顯,可排除疾病進(jìn)展、藥物輔料、合并用藥或其他治療等因素引起。查閱說明書及相關(guān)文獻(xiàn),米卡芬凈致急性溶血反應(yīng)為已知不良反應(yīng),臨床少見,因此不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

圖2 靜脈滴注結(jié)束后10 h尿液顏色基本恢復(fù)正常

棘白菌素類抗真菌藥物有卡泊芬凈和米卡芬凈,檢索Pub Med、CNKI、中國醫(yī)院知識總庫和萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫截止到2019年9月收錄的文獻(xiàn),未見卡泊芬凈引起溶血的報道?？ú捶覂襞c米卡芬凈的藥物分子側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同,是藥物溶解性、抗菌活性及毒性的關(guān)鍵決定簇,卡泊芬凈的二甲基肉豆蔻酰側(cè)鏈能夠降低紅細(xì)胞溶血反應(yīng)的發(fā)生率[8]。關(guān)于米卡芬凈引起溶血的機制,有研究[5-6]發(fā)現(xiàn)米卡芬凈出現(xiàn)溶血患者抗人球蛋白試驗結(jié)果為陽性,與免疫復(fù)合物介導(dǎo)的溶血作用相一致,米卡芬凈首次用藥時,藥物作為半抗原與血清結(jié)合形成完全抗原,刺激機體產(chǎn)生抗體;再次用藥時,此抗原-抗體復(fù)合物吸附于紅細(xì)胞上并激活補體,導(dǎo)致溶血發(fā)生。此研究顯示發(fā)生溶血患者的藥物依賴抗體與卡泊芬凈之間沒有交叉反應(yīng),說明存在針對米卡芬凈特異性結(jié)構(gòu)的抗體,而非棘白菌素類常見結(jié)構(gòu)的抗體。此類免疫復(fù)合物型溶血常見于血管內(nèi)溶血,易發(fā)生急性腎功能衰竭,不良反應(yīng)程度嚴(yán)重,且患者血漿中的抗米卡芬凈抗體可持續(xù)存在6周[7]。此類反應(yīng)起病急,藥物劑量很小即可引起溶血,但通常存在既往用藥史。本患者初次用藥引起急性溶血反應(yīng),因此暫排除該機制誘發(fā)可能。不同藥物引起溶血性貧血機制不同,同一藥物亦可通過不同機制引發(fā)溶血性貧血。Salama[9]報道藥源性溶血性貧血機制一為藥物或其代謝物引起補體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血,依據(jù)免疫原理,可分為半抗原型、免疫復(fù)合物型、自身抗體型;機制二為非免疫蛋白吸附于藥物處理的紅細(xì)胞,不激活補體,可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞上Fc和補體C3受體介導(dǎo)的血管外紅細(xì)胞破壞溶血,屬于IgG 類,不良反應(yīng)程度輕度或中度,發(fā)生非免疫性蛋白吸附型血管外溶血的代表藥物有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物等。

本例患者首次使用米卡芬凈后發(fā)生急性溶血反應(yīng),肌酐升高,尚未引起急性腎功能不全,不良反應(yīng)嚴(yán)重程度一般。結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實驗室檢查結(jié)果推斷,其溶血反應(yīng)機制可能是非免疫蛋白吸附于米卡芬凈處理的紅細(xì)胞而導(dǎo)致的血管外溶血。血管外溶血不良反應(yīng)程度一般較輕,及時給予糖皮質(zhì)激素等對癥處理,數(shù)小時至數(shù)天可恢復(fù)正常。該患者給予地塞米松注射液等對癥治療后5 d基本恢復(fù)正常,本例為老年患者,使用米卡芬凈時需考慮隨著年齡增長器官對藥物代謝的影響。

藥源性溶血性貧血多發(fā)生于用藥后5 min至3.5個月,首次用藥出現(xiàn)溶血反應(yīng)考慮藥物不良反應(yīng)所致 (如本例患者),對于多次用藥或患者院外使用藥物,由于溶血反應(yīng)與藥物暴露的時間關(guān)系較為隱匿,癥狀和實驗室檢查無特異性,且部分患者可用原發(fā)疾病 (如腎結(jié)石基礎(chǔ)病等)或疾病進(jìn)展 (如泌尿系統(tǒng)出血等)解釋,諸多因素影響臨床醫(yī)師對藥源性溶血性貧血的診斷及病因探尋[10-11]。研究統(tǒng)計,能夠引起藥源性溶血反應(yīng)的藥物廣泛 (約130余種),其中排名前三位的是抗菌藥物、非甾體藥物及抗腫瘤藥物[12-15]。常見的抗菌藥物有頭孢菌素類、青霉素類、磺胺類及抗結(jié)核藥物 (利福平、利福噴丁)等,能夠引起溶血的非甾體藥物有尼美舒利、吲哚美辛等,抗腫瘤藥物主要見于吉西他濱、卡鉑、苯達(dá)莫司汀,其他類藥物主要有苯妥英鈉、干擾素等生物制品。藥源性溶血性貧血唯一有效的治療措施是及時停藥,由于該不良反應(yīng)罕見且兇險,因此預(yù)防和降低藥源性溶血性貧血病死率的關(guān)鍵因素是提高認(rèn)識和時刻保持警惕性。對于繼發(fā)于感染后的溶血性貧血,有癥狀的患者可給予抗感染治療、保暖及輸血等處理;若溶血性貧血癥狀持續(xù)或嚴(yán)重,可考慮糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療[16]。對于接受糖皮質(zhì)激素治療的患者應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估,以預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥和胃腸道出血。另外,溶血是靜脈血栓形成的危險因素,患者應(yīng)進(jìn)行血栓預(yù)防的風(fēng)險評估。

在米卡芬凈治療過程中,提醒臨床醫(yī)師對于特殊人群如重癥感染、血液系統(tǒng)疾病、老年患者或合并多種并發(fā)癥的患者,特別是首次檢測血紅蛋白降低的患者,須謹(jǐn)慎評估其溶血風(fēng)險,警惕其潛在及少見的不良反應(yīng),密切觀察患者癥狀 (有無頭痛、嘔吐、高熱、腰背四肢酸痛、腹痛、醬油色小便、黃疸、少尿等),監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血四項等指標(biāo),以確?；颊哂盟幇踩?/p>

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