胡海錦 鄭蕓穎

1北京北亞骨科醫(yī)院藥學(xué)部102445;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部100020

通信作者:胡海錦,Email:zsx741002@163.com

過敏性肺炎也稱外源性過敏性肺泡炎,是由于易感個體反復(fù)吸入各種抗原物質(zhì)引起的一種過度免疫反應(yīng)綜合征[1]。其臨床癥狀及體征多不典型,可表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難等,咯血并不是過敏性肺炎的常見癥狀?，F(xiàn)分享1例過敏性肺炎伴咯血患者的用藥監(jiān)護(hù),以期提高臨床對過敏性肺炎伴咯血患者治療藥物的關(guān)注,為臨床藥師參與臨床工作提供參考。

1 病例資料

患者女,67歲,因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱15 d并咯血1次”入院。患者3年前在北京朝陽醫(yī)院診斷為過敏性肺炎、肺真菌感染,服用醋酸潑尼松片30 mg(1次/d),逐漸減量至5 mg(1次/d)維持。半個月前感冒后發(fā)熱,咳嗽、咳痰、喘憋加重,于當(dāng)?shù)卦\所治療7 d后轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院住院治療。先后給予頭孢呋辛、阿米卡星、美羅培南、莫西沙星靜脈滴注治療7 d,癥狀逐漸加重,期間發(fā)生咯血1次,量約100 ml。為進(jìn)一步診治,2020 年1 月10 日轉(zhuǎn)入北京朝陽醫(yī)院急診治療3 d,給予胸部CT、血常規(guī)及生化相關(guān)檢查。白細(xì)胞28.2×109/L,中性粒細(xì)胞百分比89.3%。鈉140.6 mmol/L,鉀3.7 mmol/L。胸部增強CT(2020年1月13日)示雙肺支氣管血管束增粗,雙側(cè)支氣管周圍間質(zhì)增厚,部分支氣管擴(kuò)張;雙肺多發(fā)沿支氣管血管束分布斑片實變影、小結(jié)節(jié)影及網(wǎng)格影、磨玻璃密度影;雙肺散在馬賽克征改變,左下肺為著。給予頭孢哌酮舒巴坦+莫西沙星抗感染,氨甲環(huán)酸0.5 g、垂體后葉素12 U 及硝酸異山梨酯50 mg、頭蝮蛇血凝酶12 U(1次/d)止血治療,共治療3 d,靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg(1次/d)治療1 d,癥狀略好轉(zhuǎn),治療期間咯血3次。2020年1月13以“繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”收入院。既往高血壓15 年,近3 年服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片1 片(1次/d),血壓可基本控制,對磺胺過敏,表現(xiàn)為皮膚大皰。

入院查體:體溫36.9 ℃,脈搏80 次/min,呼吸頻率20次/min,血壓140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。雙肺呼吸音低,雙肺可聞及干濕啰音。心律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。實驗室檢查:白細(xì)胞19.21×109/L(升高),中性粒細(xì)胞百分比90.2%(升高);鈉127.2 mmol/L(降低),鉀3.7 mmol/L。血氣分析(未吸氧):p H 值7.46,PaCO239 mm Hg,PaO257 mm Hg(降低),HCO3-27.7 mmol/L,堿剩余3.7 mmol/L。

入院初步診斷:過敏性肺炎,Ⅰ型呼吸衰竭,肺部感染,咯血,高血壓3級極高危組。

2 藥物治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 入院藥物重整 患者入院后,臨床藥師立即深入臨床,通過查看急診病歷及咨詢患者家屬,了解患者目前用藥:醋酸潑尼松片5 mg(1 次/d),復(fù)方利血平氨苯蝶啶片1 片(1次/d)(已用完)。發(fā)現(xiàn)以下問題:(1)患者因病情加重,目前已靜脈用藥甲潑尼龍40 mg(1次/d),建議停用潑尼松片口服。(2)患者為老年女性,長期服用糖皮質(zhì)激素,屬骨質(zhì)疏松高危人群[2],建議加用骨化三醇軟膠囊0.25 g(2次/d)及碳酸鈣片0.75 g(2次/d)治療。(3)根據(jù)《高血壓基層診療指南(2019年)》[3],患者高血壓患病15年,建議服用長效鈣通道阻滯劑:苯磺酸氨氯地平片5 mg(1次/d),并提醒注意監(jiān)測血壓及有無踝關(guān)節(jié)水腫等不良反應(yīng)發(fā)生。(4)目前患者病情較重,合并用藥多,根據(jù)疾病及藥物作用特點,重新規(guī)劃服藥時間,與臨床溝通后納入長期醫(yī)囑。

2.2 止血用藥監(jiān)護(hù) 入院后因咯血未停,繼續(xù)給予注射用矛頭蝮蛇血凝酶、氨甲環(huán)酸、垂體后葉聯(lián)合硝酸異山梨酯注射液止血,提醒醫(yī)師復(fù)查電解質(zhì)并監(jiān)測凝血五項。第2天,血鈉120.8 mmol/L(降低),雖然患者病后食欲不佳,但食量較入院前無明顯變化,出入量基本正常。查閱其他合并用藥說明書,未發(fā)現(xiàn)低血鈉不良反應(yīng)的描述,國內(nèi)文獻(xiàn)報道垂體后葉引起低鈉血癥的發(fā)生率為34%～84%[4],且臨床上垂體后葉應(yīng)用的時間越長,用量越大,越易發(fā)生低鈉血癥[5]。藥師考慮垂體后葉已用藥4 d,低鈉可能是垂體后葉不良反應(yīng),但患者無明顯不適癥狀,建議臨床復(fù)查電解質(zhì),密切觀察患者,可給予3%氯化鈉注射液靜脈輸注,臨床同意繼續(xù)觀察,未給予特殊治療。第3 天,患者咯血好轉(zhuǎn),咯血1 次約10 ml,訴腹脹。查閱說明書發(fā)現(xiàn),腹脹可能是垂體后葉的胃腸道反應(yīng),建議調(diào)慢滴速至20 ml/h后好轉(zhuǎn);并停用硝酸異山梨酯注射液。第4 天,血壓172/98 mm Hg(升高),心率

123次/min(升高),血鈉118 mmol/L(降低)。2014年《低鈉血癥診療臨床實踐指南》指出:血鈉低于125 mmol/L 為重度低鈉血癥[6],藥師根據(jù)指南建議立即給予0.9%氯化鈉100 ml+濃氯化鈉30 ml靜脈滴注,并調(diào)整垂體后葉滴速為15 ml/h,同時給予托伐普坦片7.5 mg(1次/d)及食鹽膠囊口服;患者停用硝酸異山梨酯注射液后出現(xiàn)心悸,且血壓偏高,心率加快,藥師建議繼續(xù)給予硝酸異山梨酯注射液50 ml泵入,注意監(jiān)測血壓及心率。第5天,患者咯血量較前明顯減少,血鈉132.2 mmol/L(降低)。重度低鈉血癥患者治療目標(biāo)為每24小時血鈉升高5 mmol/L,限制第1 個24 小時血鈉升高＜10 mmol/L,之后限制每日血鈉升高＜8 mmol/L,直至血鈉升至130 mmol/L[6]?；颊哐c上升較快,超過10 mmol·L-1·24 h-1,藥師建議將垂體后葉素用量調(diào)整為10 ml/h,逐漸減停,并減少食鹽膠囊用量及停止靜脈補鈉。第6天,血鈉恢復(fù)正常,藥師建議停用托伐普坦片及食鹽膠囊,同時患者血鉀有持續(xù)降低趨勢,建議加用氯化鉀緩釋片1 g(2次/d)口服補鉀。第7～9天血鈉正常,逐漸停用所有靜脈止血藥物,改為腎上腺色腙片0.5 g(3次/d)口服,血鈉未再出現(xiàn)明顯下降(圖1)。

2.3 抗曲霉菌治療監(jiān)護(hù) 患者入院后積極完善病原學(xué)檢查,呼吸道病毒核酸檢測、結(jié)核T-SPOT 等均為陰性,除外病毒、結(jié)核等感染可能。根據(jù)《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南(2018年)》[7]并結(jié)合患者病史,建議繼續(xù)給予莫西沙星0.4 g(1次/d),暫停頭孢哌酮舒巴坦,根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整給藥方案。1月13日2次痰涂片均可見真菌孢子,1次痰涂片可見假絲;1月14日痰培養(yǎng)示念珠菌少量;1月15日2次痰培養(yǎng)示煙曲霉菌;1 月15 日過敏原總Ig E 檢測65.6 k U/L(升高),吸入物過敏原過篩試驗(0.13)、專項變應(yīng)原(煙曲霉)篩查(0.13)均陰性,補體C4396 mg/L(升高),C反應(yīng)蛋白91.3 mg/L(升高),結(jié)合患者既往有過敏性肺炎、肺部真菌感染病史,長期服用糖皮質(zhì)激素,存在真菌感染高危因素,根據(jù)《肺真菌病診斷和治療專家共識》[8]并結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)情況,建議加用兩性霉素B 25 mg+5%葡萄糖注射液500 ml治療。Eriksson等[9]研究表明連續(xù)24 h輸注兩性霉素B具有較小的腎毒性,所以建議泵入使用。兩性霉素B對多種真菌呈濃度依賴性殺菌作用[10],但是由于兩性霉素B的不良反應(yīng)有劑量相關(guān)性,限制了臨床使用劑量,一般日劑量不超過0.7～1 mg/kg[11]。藥品說明書指出用藥前加用苯海拉明等抗組胺藥減少發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)。一項雙盲安慰劑對照試驗中,兩性霉素B給藥前30 min給予布洛芬口服,可使寒戰(zhàn)發(fā)生率從87%下降至49%[12]?？紤]患者目前食欲較差,為減少胃腸道刺激,藥師建議用藥前給予苯海拉明注射液20 mg肌肉注射,患者未出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱。

圖1 患者血鈉變化

腎損害是兩性霉素B 應(yīng)用過程中最常見的并發(fā)癥,約75%的患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害[13],如低血鉀、低血鎂、腎性尿崩癥,也可出現(xiàn)腎小管酸性中毒等。具體機制為兩性霉素B 通過對宿主細(xì)胞膜上類固醇發(fā)揮作用并導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔進(jìn)而增加其通透性,導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡;可能與腎小管上皮細(xì)胞損傷、球管失衡及血栓素A2的釋放有關(guān);炎癥細(xì)胞因子的釋放可導(dǎo)致腎實質(zhì)炎癥反應(yīng)[14]。同時有文獻(xiàn)指出使用兩性霉素B 患者約40%～50%會出現(xiàn)不同程度的低血鉀[15]。所以,藥師建議加用枸櫞酸鉀顆粒1.46 g(3次/d)口服預(yù)防低血鉀,并注意監(jiān)測腎功能及電解質(zhì)等;囑護(hù)士該藥需避光輸注且滴注時間不少于6 h。1月17日、1月19日痰培養(yǎng)再次提示煙曲霉菌。但根據(jù)圖2可見,1月17日開始患者血鉀有持續(xù)降低趨勢,患者入院后病情持續(xù)好轉(zhuǎn),腎功能正常,藥師建議加用氯化鉀緩釋片1 g(2次/d)口服補鉀,鼓勵患者進(jìn)食,多食香蕉、橘子等含鉀水果。1月25日9∶16接報危急值:血鉀2.7 mmol/L,不除外兩性霉素B所致,鑒于患者病情好轉(zhuǎn),藥師建議停用兩性霉素B觀察,并給予15%氯化鉀注射液10 ml+KCl緩釋片1 g(3次/d)口服。1月26日10∶23接報危急值:血鉀2.3 mmol/L,加予15%氯化鉀注射液10 ml+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注。經(jīng)繼續(xù)靜脈補鉀治療2 d+口服補鉀5 d,血鉀逐漸升至正常?？v觀所有合并用藥,除糖皮質(zhì)激素類藥物甲潑尼龍、潑尼松片等致低血鉀外,未發(fā)現(xiàn)其他藥品可致類似不良反應(yīng);但自1月18日由甲潑尼龍改為潑尼松片口服后劑量未調(diào)整,且停用兩性霉素B 并積極補鉀后,血鉀恢復(fù)正常,停止靜脈補鉀后未出現(xiàn)反復(fù),考慮低血鉀為兩性霉素B所致。

根據(jù)指南[16]及患者病情,結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)條件,藥師建議改用伊曲康唑膠囊200 mg(2次/d)抗曲霉菌治療,餐后立即口服,服藥3個月后呼吸科門診復(fù)查,根據(jù)檢查結(jié)果及臨床癥狀決定后續(xù)治療。Van Peer等[17]研究發(fā)現(xiàn)伊曲康唑膠囊餐后立即服用能明顯提高生物利用度。由于伊曲康唑為CYP3A4酶強抑制劑及P糖蛋白底物,影響氨氯地平、糖皮質(zhì)激素等多種藥物代謝,藥師建議用藥期間注意監(jiān)測血壓,并減少潑尼松用量。有研究顯示大劑量使用伊曲康唑可導(dǎo)致高血壓、低血鉀和周圍性水腫[18],同時伊曲康唑常見不良反應(yīng)有肝損害,建議開始用藥1周檢測肝腎功能及電解質(zhì),如無異常,以后每月監(jiān)測1次,臨床采納建議。

2.4 糖皮質(zhì)激素用法用量調(diào)整 患者長期服用糖皮質(zhì)激素,由于吞噬細(xì)胞功能抑制,使感染風(fēng)險尤其是細(xì)菌、真菌等感染風(fēng)險增加,出現(xiàn)肺部曲霉菌感染。Fauci等[19]研究證實糖皮質(zhì)激素隔日給藥能明顯降低嚴(yán)重感染發(fā)生風(fēng)險。藥師建議患者病情平穩(wěn)后,改用潑尼松片45 mg(隔日1次)隔日給藥,3個月內(nèi)逐漸減量至10 mg(隔日1次)維持治療。有研究顯示霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療可改善慢性過敏性肺炎患者的DLCO 并減少潑尼松用量[20],藥師建議可加用硫唑嘌呤片50 mg(2次/d)或霉酚酸酯膠囊0.5 g(2次/d)口服,臨床采納出院后強的松片45 mg(隔日1次)給藥方案,3個月復(fù)查胸部高分辨率CT、肺功能等,決定下一步治療。

2.5 出院教育 入院第23 天,患者病情平穩(wěn),準(zhǔn)備出院。藥師做如下工作:(1)根據(jù)患者出院帶藥,制定詳細(xì)患者教育清單親自交予患者,并就特殊用藥注意事項等再次口頭交代,并告知遵醫(yī)囑用藥的重要性。(2)健康教育。提醒患者注意防寒保暖,避免感冒、誘發(fā)過敏性肺炎;盡量避免生冷、刺激食物,以免加重胃腸道刺激;保持愉悅心情,避免過度勞累。

3 討論

過敏性肺炎相對少見,咯血在過敏性肺炎中更不常見,但也有報道稱部分過敏性肺炎患者可有痰中帶血或咯血[21]。糖皮質(zhì)激素是治療過敏性肺炎的有效藥物,通常用潑尼松口服,慢性患者治療時間長,需根據(jù)臨床癥狀、肺功能及影像表現(xiàn)等決定停藥時間[1]。本例患者為老年女性,服用潑尼松3年,逐漸減量但未停藥。根據(jù)相關(guān)指南,藥師分析存在骨質(zhì)疏松的高危因素,入院即進(jìn)行藥物重整,補充鈣劑及骨化三醇。

圖2 患者血鉀變化

垂體后葉為治療咯血首選藥物,有內(nèi)科止血鉗之稱,但低血鈉癥為其常見不良反應(yīng)。臨床藥師監(jiān)護(hù)用藥過程中提醒臨床監(jiān)測電解質(zhì),尤其注意血鈉變化,根據(jù)血鈉及患者癥狀調(diào)整垂體后葉注射液滴速;低血鈉發(fā)生后更是及時給予補鈉藥物治療建議,經(jīng)臨床藥師與臨床通力合作,患者止血效果理想。

長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易并發(fā)感染。藥師根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)建議采用隔日療法,減低感染發(fā)生風(fēng)險,并根據(jù)相關(guān)研究建議加用免疫抑制劑減少潑尼松用量,改善患者肺功能。

兩性霉素B抗菌譜廣,但用法用量較復(fù)雜,不良反應(yīng)較多。常見不良反應(yīng)為腎損害、低血鉀、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。臨床藥師發(fā)揮專業(yè)特長,首先從預(yù)防用藥角度提醒臨床給予抗組胺藥及補鉀治療,減少部分不良反應(yīng)發(fā)生;同時對用藥過程中注意事項提出了合理建議;在低血鉀發(fā)生后積極給出補鉀用藥建議,根據(jù)患者病情建議將兩性霉素B改為伊曲康唑膠囊口服,同時對于伊曲康唑膠囊服藥方法向患者做了詳細(xì)交代,并對于潛在的藥物不良反應(yīng)及相互作用提醒臨床注意。筆者認(rèn)為這些都是藥師參與臨床工作很好的切入點。

綜上所述,臨床藥師參與藥物治療全過程,入院即根據(jù)患者病情進(jìn)行藥物重整,降低了骨質(zhì)疏松等疾病發(fā)生風(fēng)險;通過對患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù),對治療過程中出現(xiàn)低血鈉、低血鉀等提出合理用藥建議,并根據(jù)指南對抗曲霉菌藥物進(jìn)行調(diào)整,根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)對減少糖皮質(zhì)激素引發(fā)感染等不良反應(yīng)提出具體解決方案,得到臨床認(rèn)可;進(jìn)行出院患者教育,提高了患者治療依從性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突