王進(jìn)軍 黃 夢 易 敏 熊春雷 崔鵬來 文 斌

(1. 武漢市中醫(yī)醫(yī)院 風(fēng)濕科， 湖北 武漢 430010； 2. 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 針灸骨傷學(xué)院， 湖北 武漢 430060)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)為自身免疫性疾病，我國的發(fā)病率為0.32%～0.36%，總患病人數(shù)約達(dá)500萬[1]。目前臨床針對RA，尚無根治方法，主要依靠藥物控制病情，減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞，延緩疾病的發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量。非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs)、慢作用抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drug，DMARDs)、糖皮質(zhì)激素、植物類藥等均是臨床治療RA的常用藥物。本研究旨在了解門診及住院RA患者基本信息及臨床用藥情況，分析處方用藥的合理性及存在問題，為RA臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選取

選取2018年9月～2019年4月于我院就診第一診斷為RA的患者，排除重復(fù)就診病例。

1.2 調(diào)查方法

根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)記錄患者一般資料及藥品信息。歸納整理患者性別、年齡、病程、用藥情況(服藥種類、服藥劑量等)及藥品信息(藥品名、劑型、規(guī)格、價格、廠家等)數(shù)據(jù)。參考《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[1-2](以下簡稱：指南)推薦劑量及藥品使用說明書規(guī)定的RA患者成人日劑量(不考慮某些藥物肝腎損害時需要酌情減量情況)，與259名RA患者的日劑量相比較，分析用藥情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比(%)描述，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述。

2 結(jié)果

2.1 RA患者的性別及年齡分布

259例患者性別分布，其中男性42例，占比16.22%，女性217例，占比83.78%，男女?dāng)?shù)之比約為1∶5.2?；疾〈_診年齡分布，以患者確診RA的時間計算，患病確診年齡=當(dāng)前年齡-病程。平均患病年齡為(49.87±11.93)歲，最小患病年齡12歲，最大83歲，主要集中在41～55歲確診RA，40歲以上確診的患者占82.24%，各年齡段患者分布仍以女性為主，詳見表1。

2.2 RA患者的病程情況

259例RA患者的病程最短為1月，最長可達(dá)40年，平均為(10.84±8.28)年，患病時間較長，詳見表2。

表1 RA患者的確診年齡及性別分布情況[n(%)]

表2 RA患者病程情況[n(%)]

2.3 RA患者用藥情況

統(tǒng)計治療RA患者口服用藥使用頻次(>3次)，使用比例、頻次排名以及日常服藥規(guī)律，詳見表3。結(jié)果表明，慢作用抗風(fēng)濕藥中使用率最高的為來氟米特，占60.23%，其次為甲氨蝶呤，占42.08%；植物制劑中使用率最高的為白芍總苷膠囊，占50.19%；糖皮質(zhì)激素除醋酸潑尼松龍有超劑量使用外，其余均在指南及藥品說明推薦用藥劑量范圍之內(nèi)。追尋原始數(shù)據(jù)，僅2張?zhí)幏街写姿釢娔崴升堄盟幊?0 mg/d。統(tǒng)計RA患者用藥排列規(guī)律(見表4)，其中最常見的治療方案為DMARDs(單用)+植物制劑，有98例；其次為DMARDs(單用)+NSAIDs+植物制劑34例。有15例患者的治療方案為僅用植物制劑或植物制劑合用NSAIDs。有14例患者同時服用激素類藥物與NSAIDs。

3 討論

RA是一種病程長、致殘率高的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制暫不明確。該病主要患病人群集中在30～50歲，女性患病人數(shù)約為男性的3～4倍[1,2]。本研究患病年齡集中在40～55歲，男女比例為1∶5.2，稍高于既往報道數(shù)據(jù)，可能與樣本量偏小或地區(qū)流行病學(xué)相關(guān)。目前使用的RA口服藥物主要為NSAIDs、DMARDs、激素類藥物、植物制劑類等。

表3 治療RA的藥物類別及各類藥物使用頻次

表4 RA常用處方用藥方案

RA治療管理是一個長期過程，因此合理、規(guī)范的用藥對于RA治療及減少治療用藥不合理所致的不良反應(yīng)具有極其重要的作用。

DMARDs是目前治療RA的主要藥物。研究調(diào)查顯示，本院DMARDs藥物使用頻率排序依次為，來氟米特、甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹、柳氮磺吡啶腸溶片及艾拉莫德。來氟米特使用頻次高于甲氨蝶呤，而其他藥物使用占比較低的原因可能如下。①近年來間質(zhì)性肺炎發(fā)病率呈明顯的上升趨勢[3]，且本次研究RA患者病程較長，易繼發(fā)不同類型肺間質(zhì)病變[4]，此時不再適宜使用甲氨蝶呤。②來氟米特與甲氨蝶呤在有效性和安全性上是相似的[5]，而且來氟米特可抑制破骨過程，減少骨丟失，降低患者骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險，而甲氨蝶呤無此作用[6，7]，在不考慮經(jīng)濟成本的前提下，臨床上可優(yōu)先考慮選用來氟米特。③柳氮磺吡啶腸溶片適用于病程短，癥狀輕的RA患者；硫酸羥氯喹對于眼部損傷較大，且常為不可逆性；艾拉莫德價格較昂貴，不利于臨床推廣。因此在本研究中使用較少。

此外，采用DMARDs聯(lián)合治療方案的患者占46%，使用比例較高。有研究[8，9]認(rèn)為不同DMARDs的作用機制不同，可以通過藥物療效的互補提高治療效果，縮短療程。但是，Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)來氟米特通過間接激活過氧化物酶體增殖激活受體α(peroxisome proliferation-activated receptorα, PPARα)，可顯著提高甲氨蝶呤的血藥濃度，進(jìn)而降低膽汁排泄，增加肝臟負(fù)擔(dān)，甚至延遲肝纖維化相關(guān)疾病的恢復(fù)[11]。這也表明，聯(lián)合使用可能提高副作用發(fā)生的潛在風(fēng)險。因此，在考慮RA患者治療時，采用聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。若RA患者采用DMARDs聯(lián)合治療方案，應(yīng)適當(dāng)增加患者復(fù)診及隨訪頻率。

NSAIDs可以有效緩解患者關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，是RA急性發(fā)作期的常用治療藥物。本研究中NSAIDs使用率超過30%，主要為傳統(tǒng)NSAIDs類藥物洛索洛芬，其次為特異性COX-2抑制劑塞來昔布?！断詽儾≡\斷與治療規(guī)范》[12]認(rèn)為普通人群優(yōu)先考慮傳統(tǒng)NSAIDs藥物，更能體現(xiàn)成本-效益原則。而有研究表明，塞來昔布在緩解RA炎癥因子方面療效更加顯著[13]。此外，塞來昔布為特異性COX-2抑制劑，因其只抑制COX-2，對COX-1沒有抑制作用，相比傳統(tǒng)NSAIDs藥物而言，可顯著降低胃腸道不良反應(yīng)[14]。但是也有研究認(rèn)為COX-2抑制劑對于胃腸道依然存在一定損害作用，并可能會增加心血管風(fēng)險，并且塞來昔布的相關(guān)不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)[15]，使用時應(yīng)當(dāng)綜合評價患者心血管狀況。因此，對于RA患者而言，盡量短期、小劑量或不使用NSAIDs藥物，對于關(guān)節(jié)疼痛患者提倡選用NSAIDs外用制劑以減輕癥狀。

糖皮質(zhì)激素常被作為RA患者不耐受NSAIDs的“橋梁”用藥，或中重度活動患者?！?018年中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南》[2]建議RA患者使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)當(dāng)遵循小劑量(潑尼松≤10 mg/d)、短療程的原則。本研究中RA患者使用激素者占比低于15%，但有2張?zhí)幏街写姿釢娔崴升埑瑒┝坑盟?。長期高劑量使用糖皮質(zhì)激素，可能會增加患者感染、骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤等風(fēng)險。此外，本研究有14例患者服用激素的同時，持續(xù)或間斷性使用NSAIDs，兩者合用會增加消化道出血風(fēng)險，為不合理用藥，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師注意。

植物制劑的使用率總占比超過120%，表明有部分患者為兩種或兩種植物制劑聯(lián)合使用，其中白芍總苷膠囊使用頻率最高。研究表明白芍總苷膠囊不僅具有緩解關(guān)節(jié)疼痛，還具有一定護(hù)肝作用，可減少DMARDs的肝損害[16]。目前治療RA的植物制劑種類較多，本院常用制劑包括雷公藤制劑、白芍總苷膠囊、正清風(fēng)痛寧、痹痛定、通絡(luò)開痹片等，該類藥物主要成分均為中藥提取物。雖然部分臨床試驗研究[17-19]認(rèn)為此類藥物與DMARDs合用，可以有效降低炎癥因子，改善臨床癥狀，但是目前植物制劑的安全性和有效性還缺乏高質(zhì)量研究結(jié)果支持。本研究15名患者僅使用植物制劑或植物制劑合并NSAIDs控制病情。有研究表明單純植物制劑聯(lián)合使用，治療效果較DMARDs差，而且增加患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[20]。因此，對于確診的RA患者在選擇治療方案時，若無明顯禁忌癥或副作用，DMARDs仍然應(yīng)該成為首選治療藥物。

本研究中患者常規(guī)選用PPIs(雷貝拉唑腸溶片、蘭索拉唑腸溶片)為護(hù)胃藥物，占比約23%。由于RA患者服用NSAIDs藥物或者激素類藥物，消化道疾病風(fēng)險增加，因此常常輔助服用PPIs進(jìn)行護(hù)胃治療。但是，有研究認(rèn)為NSAIDs不僅導(dǎo)致上消化道(胃、十二指腸)粘膜損傷，還可能會造成大腸、小腸粘膜損傷[21]。而PPIs益胃不益腸，甚至可能加重小腸損傷。建議使用特殊組胺H2受體拮抗藥拉呋替丁作為護(hù)胃的輔助治療，該藥是目前唯一具有適度抑酸和全消化道黏膜保護(hù)作用的藥物[22]。

本研究處方中，鈣劑使用人群僅占10%，臨床應(yīng)用較低。長病程RA會導(dǎo)致骨質(zhì)不同程度丟失，同時RA患者經(jīng)常采用糖皮質(zhì)激素治療，也是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至后期致殘的重要因素之一。《2010年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南》[1]明確表明，在激素使用過程中應(yīng)當(dāng)抗骨質(zhì)疏松治療。本研究中激素使用率14.29%，遠(yuǎn)高于鈣劑使用率?！吨袊夏旯琴|(zhì)疏松診療指南(2018)》[23]也指出糖皮質(zhì)激素使用(任何劑量下，口服超過3個月) 、高齡、RA都是骨質(zhì)疏松的危險因素，而對于骨質(zhì)疏松患者和(或)伴有骨折高風(fēng)險的人群，建議補充鈣劑和(或)維生素D，并且在無禁忌癥的情況下應(yīng)該與活性維生素D、雙膦酸類藥物等抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用。臨床醫(yī)生早期預(yù)見骨折風(fēng)險，積極采取措施，能夠有效減少骨折發(fā)生，提高患者后期生活質(zhì)量。

RA病情復(fù)雜，其治療是一個長期過程。本研究通過對本院某一時期RA患者基本信息及處方用藥信息的分析，提示RA的治療需要臨床醫(yī)師在掌握藥物的使用及診療原則前提下，通過更多高質(zhì)量研究證據(jù)的支持，實現(xiàn)規(guī)范化診療，提高RA的治療效果。