楊忠誠 周 萍 袁鳳花 張 皓 劉建華

(三峽大學 公共衛(wèi)生研究中心[宜昌市疾病預防控制中心] ， 湖北 宜昌 443003)

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的《2018年全球結(jié)核病報告》顯示[1]，2018年全球新發(fā)利福平耐藥結(jié)核病(resistance of rifampicin tuberculosis，RR-TB)患者48.4萬例，50%的RR-TB患者來自印度(27%)、中國(14%)和俄羅斯(9%)，RR-TB患者中78%為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；全球3.4%的新發(fā)結(jié)核病患者和18%的復治結(jié)核病患者為MDR/RR-TB，全球MDR/RR-TB發(fā)病率為6.4/10萬。中國7.1%新發(fā)結(jié)核病患者和21%的復治結(jié)核病患者為MDR/RR-TB，中國每年新發(fā)MDR/RR-TB患者約6.6萬例，是全球MDR/RR-TB疾病負擔最嚴重的三個國家之一[1]。宜昌市屬于結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，既往研究顯示，宜昌市菌陽結(jié)核病患者中RR-TB占12.72%，MDR-TB占8.94%，宜昌市耐藥情況處于較高水平[2]，耐藥防控形勢較為嚴峻。為了解近兩年宜昌市菌陽結(jié)核病患者耐藥狀況及主要影響因素，本文回顧性分析了2017～2018年宜昌市結(jié)核病監(jiān)測信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)，為后續(xù)針對性防控措施的制定提供數(shù)據(jù)支撐和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于中國疾病預防與控制結(jié)核病信息管理系統(tǒng)，以2017～2018年宜昌市菌陽(包括涂片陽性和培養(yǎng)陽性)肺結(jié)核患者為耐藥檢測對象，從全市各結(jié)核病定點醫(yī)院收集患者的生物學標本，由當?shù)丶膊☆A防控制機構專人負責送至宜昌市耐藥結(jié)核病定點醫(yī)院實驗室進行耐藥性檢測分析。

1.2 相關定義

根據(jù)《WS 196-2017 結(jié)核病分類》，初治結(jié)核病患者指：①從未因結(jié)核病應用過抗結(jié)核藥物治療的患者；②正在進行標準化療方案規(guī)則用藥而未滿療程的患者；③不規(guī)則化療未滿1個月的患者。復治結(jié)核病患者指：①因結(jié)核病不合理或不規(guī)則使用抗結(jié)核藥物治療≥1個月的患者；②初治失敗和復發(fā)患者。耐藥結(jié)核病是指對一種或多種抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核??；耐多藥結(jié)核病指對異煙肼、利福平同時耐藥在內(nèi)的至少兩種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病。

1.3 耐藥結(jié)核病檢測

采用溶解曲線分子生物學檢測方法對異煙肼和利福平進行耐藥性檢測分析。對于初治肺結(jié)核患者第一次分子生物學檢測利福平耐藥時，重新采集另一份陽性標本用同樣檢測方法進行復查，若第二次檢測仍為利福平耐藥，則判定為利福平耐藥；若第二次檢測為利福平敏感或未開展第二次檢測，則判定為利福平敏感[3]。對于復治患者僅需一次分子生物學檢測即可判定。

1.4 質(zhì)量控制

結(jié)核病定點醫(yī)院門診醫(yī)生詳細詢問患者基本信息和抗結(jié)核治療史，并錄入結(jié)核病管理信息系統(tǒng)，結(jié)防機構醫(yī)生及時進行隨訪并仔細核對錄入信息。結(jié)核病定點醫(yī)院按照實驗室內(nèi)部操作規(guī)程進行檢測，每季度接受市級實驗室室間質(zhì)量控制和督導考核，市級試驗室每年接受國家和省級結(jié)核病參比實驗室藥敏試驗熟練度測試，每年考核成績優(yōu)秀。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Microsoft Excel 2010和SPSS 18.0軟件分別對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，利用率和構成比進行統(tǒng)計描述，采用χ2檢驗和非條件logistic回歸進行單因素和多因素統(tǒng)計分析，用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)來估計各因素與耐藥的關聯(lián)強度，檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

2017～2018年全市共收集2 372例菌陽結(jié)核病患者生物標本進行耐藥檢測，其中男性1 663例(70.11%)，女性709例(29.89%)；<20歲31例(1.31%)，20～39歲413例(17.41%)，40～59歲682例(28.75%)，≥60歲1 246例(52.53%)；農(nóng)民1 434例(60.46%)，非農(nóng)民其他職業(yè)合計938例(39.54%)；初治患者1 968例(82.97%)，復治患者404例(17.03%)，詳見表1。

2.2 耐藥概況

2017～2018年菌陽結(jié)核病患者對異煙肼耐藥率為16.23%，對利福平耐藥率為7.55%，耐多藥率為4.72%。其中2018年異煙肼耐藥率較2017年上升，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.085，P=0.043)，而利福平耐藥率、耐多藥率以及初治和復治患者各耐藥率在2017～2018年間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，詳見表2。

表1 2017～2018年宜昌市菌陽肺結(jié)核患者基本情況[n(%)]

表2 2017～2018年宜昌市菌陽肺結(jié)核患者耐藥情況[n(%)]

表3 2017～2018年宜昌市菌陽肺結(jié)核患者耐藥單因素分析

2.3 耐藥單因素及多因素分析

2017～2018年菌陽結(jié)核病患者耐藥單因素分析顯示，復治患者的異煙肼耐藥率、利福平耐藥率和耐多藥率均高于初治患者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=49.354，P<0.001；χ2=131.774，P<0.001；χ2=76.318，P<0.001)。男性利福平耐藥率和耐多藥率均高于女性，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.873，P=0.002；χ2=4.016，P=0.045)。詳見表3。

2017～2018年菌陽結(jié)核病患者耐藥多因素logistic回歸分析賦值表見表4，多因素分析結(jié)果顯示，復治患者發(fā)生異煙肼耐藥的風險是初治患者的2.416倍，復治、男性及40～59歲年齡組患者是發(fā)生利福平耐藥的危險因素，而復治、40～59歲年齡組患者發(fā)生耐多藥的風險較高，詳見表5。

表4 logistic回歸分析自變量賦值表

表5 2017～2018年宜昌市菌陽肺結(jié)核患者耐藥多因素分析

3 討論

近年來，宜昌市借助全球基金耐多藥結(jié)核病防治項目、中蓋結(jié)核病項目和耐藥患者最基本關懷服務包開發(fā)與測試項目開展耐藥結(jié)核病篩查工作，加強耐藥結(jié)核病患者治療管理，建立并逐步完善全市耐藥結(jié)核病防治服務體系，已取得良好耐藥防治效果，2017～2018年宜昌市菌陽結(jié)核病患者異煙肼耐藥率為16.23%，利福平耐藥率為7.55%，耐多藥率為4.72%，低于2009～2014年平均水平[2]。初治患者中4.73%為MDR/RR-TB，低于WHO估計的中國初治患者的平均水平(7.1%為MDR/RR-TB)[1]，與江西[4]、山東[5]等地區(qū)相近；復治患者中21.29%為MDR/RR-TB，與WHO估計的中國復治患者水平(21%為MDR/RR-TB)相當[1]，低于重慶[6]、大連[7]等地。

本研究顯示，復治患者發(fā)生耐藥和耐多藥風險遠高于初治患者，且復治患者耐藥率和耐多藥率明顯高于初治患者。一般認為，治療依從性差、治療不規(guī)范、染色體突變和耐藥結(jié)核桿菌傳播是導致復治患者產(chǎn)生耐藥及耐多藥的主要原因[8，9]，但宜昌市82.97%的菌陽患者、70.65%的異煙肼耐藥患者、51.96%的利福平耐藥患者及52.68%的耐多藥患者均為初治患者。因此，不能忽視數(shù)量龐大的初治患者中原發(fā)性耐藥問題。且有研究表明耐藥和耐多藥結(jié)核病患者主要由原發(fā)性傳播造成的[10，11]。更有研究報道近期傳播是復治患者產(chǎn)生耐藥的主要原因[12]。及時發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療和全程管理耐藥患者是減少耐藥結(jié)核病在人群中傳播的主要措施[13]。

2017～2018年宜昌市菌陽結(jié)核病患者中，男性遠多于女性，單因素分析顯示，男性利福平耐藥率和耐多藥率均高于女性，多因素分析則顯示，男性發(fā)生利福平耐藥的風險是女性的1.640倍，性別間耐藥及耐多藥率的差別可能主要與治療依從性、接觸結(jié)核分枝桿菌的機會、生物學因素、吸煙、飲酒等因素相關[14]。本次納入研究的患者中60歲以上年齡組患者占52.53%，高于其他任何年齡組，但40～59歲年齡組患者耐藥率及耐多藥率高于其他年齡組。多因素分析顯示，40～59歲年齡組患者發(fā)生利福平耐藥的風險是60歲以上年齡組的1.506倍。該年齡組人群為社會主要勞動力和家庭收入支柱，生活壓力大、治療依從性較差、機體免疫力逐漸下降等更容易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，且該組人群社交范圍廣、流動性強，感染和傳播耐藥結(jié)核分枝桿菌的機會更大[15-17]。因此，應加強該類人群的結(jié)核病防治工作，減少耐藥結(jié)核病的感染和傳播，避免家庭產(chǎn)生災難性支出以及因病致貧、因病返貧的發(fā)生。

本研究對近兩年的耐藥情況和主要影響因素進行了分析，雖然耐藥情況較以往有所降低，但耐藥防治形勢依然嚴峻，且耐藥結(jié)核病具有治療療程長、費用高、不良反應多、患者依從性差、治療管理難度大、治療成功率低等特點[13]，是當前結(jié)核病防治工作的重點和難點問題。一方面應加大耐藥可疑者的篩查力度，提高篩查質(zhì)量，及時發(fā)現(xiàn)耐藥患者，開展規(guī)范治療，減少耐藥結(jié)核桿菌的傳播；另一方面應加強患者(尤其是復治、男性、40～59歲)的治療管理，提高醫(yī)療保障水平，開展針對性的健康宣傳、咨詢關懷等健康管理服務，提高患者治療依從性，減少繼發(fā)性耐藥的發(fā)生，從而達到有效控制耐藥的目的。