陳紫薇，陳 明

1.成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科(成都 610041)；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(成都 610072)

據(jù)全球慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)協(xié)作組報(bào)告，2017年CKD的全球患病率為9.1%，直接導(dǎo)致了120萬患者死亡，可見CKD嚴(yán)重影響健康[1]。目前西醫(yī)對CKD主要采取對癥處理和血液凈化治療，中醫(yī)主要通過辨證施治有效延緩CKD進(jìn)展[2]。CKD屬于中醫(yī)“虛勞”“關(guān)格”“癃閉”“溺毒”等的范疇，其病機(jī)以脾腎虛損為本，水濕、濕熱、濁毒、瘀血為標(biāo)，虛實(shí)夾雜[3]?！妒?jì)總錄》指出：“腎者，水也，脾土制之，水乃下行”。脾虛不能制水，水濕泛溢，腎虛致命門火衰，不能上溫脾陽，若猶釜底無薪，則水濕難化。張景岳曰“凡水腫等癥，乃脾、肺、腎三臟相干之病，蓋水為至陰，故其本在腎；水化于氣，故其標(biāo)在肺；水惟畏土，故其制在脾”。腎氣已傷，不能化氣行水，關(guān)門不利，水失司開合，水濕、濁毒潴留，誠如孫思邈云：“補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾”，益脾陽壯命門之火，水濕得以運(yùn)化，疾病遂去。李東垣《脾胃論》提出“百病皆由脾胃衰而生也”。五臟必資于水谷精微，脾氣健旺，五臟調(diào)和，故從脾論治已成為CKD的經(jīng)典治則。

中醫(yī)藏象認(rèn)為“脾”包含解剖學(xué)上大腸和小腸的功能，腸道菌群在腸道的傳輸和營養(yǎng)代謝方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，還可調(diào)節(jié)免疫、抵抗病原微生物入侵，這與“脾”的“運(yùn)化”和“抗邪”的功能極其相似[4]。因此，本文以腸道菌群為切入點(diǎn)，剖析中醫(yī)藥對CKD患者腸道菌群的調(diào)控機(jī)制，進(jìn)而揭示從脾論治CKD的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。

1 從脾論治CKD中醫(yī)基礎(chǔ)理論與臨床實(shí)踐

1.1 “脾”在CKD發(fā)生和進(jìn)展中的作用 CKD是指各種原發(fā)或繼發(fā)性原因引起腎臟結(jié)構(gòu)異?；蚬δ軗p傷超過3個(gè)月的慢性疾病，其中醫(yī)病位主要在脾、腎，多系脾腎虧虛。張介賓曰：“人始生，本乎精血之司在命門，水谷之司在脾胃，本賴乎先天為之主，精血之海又賴后天為之資”。先天溫煦后天，后天滋養(yǎng)先天，故脾的運(yùn)化依賴于腎陽溫煦與腎氣推動，腎中精氣需由脾胃運(yùn)化的水谷精微滋養(yǎng)，方能不斷充盈。傅青主提出：“脾為后天，腎為先天，脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”。脾腎相互為用，互為因果。若腎陽不足，不能溫煦脾陽，致脾陽不振，運(yùn)化失職，精微物質(zhì)不能充養(yǎng)，進(jìn)而損及腎陽，引起腎陽亦虛。CKD病程日久，腎氣衰敗，氣化失司，水濕內(nèi)停，火不生土，阻礙脾陽；腎陽衰憊，溫煦推動之力漸弱，致脾臟運(yùn)化功能受損，脾虛無力升清降濁，濕濁內(nèi)停；脾胃虛弱，氣機(jī)升降失調(diào)，運(yùn)化失司，精微物質(zhì)不能上榮，腎精不能充盈，故認(rèn)為“獨(dú)舉脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二藏安和，一身皆治，則百病不生”。臨床研究[5]顯示CKD初期以腎虛為主，隨著疾病進(jìn)展脾虛比例逐漸增加，晚期脾虛的比例大于腎虛，陳耿超[6]發(fā)現(xiàn)CKD 5期非透析患者中脾虛證占84.8%，腎虛證占68.9%。隨著CKD進(jìn)展，脾土虧虛，脾失健運(yùn)，大量代謝廢物潴留體內(nèi)而形成濁毒，濁之膠著、毒之性烈善變，進(jìn)而耗傷氣血津液，形成惡性循環(huán)，加速CKD進(jìn)展。故“脾”在CKD進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，凡能健運(yùn)脾功的措施，均有助于延緩CKD進(jìn)展。

1.2 從脾論治CKD運(yùn)用 中醫(yī)將CKD分成早中期(CKD1-CKD3a)和中晚期(CKD3b-CKD5)，主張分期辨證論治[7]。CKD早中期，因感受外邪，勞倦內(nèi)傷，或飲食失調(diào)，導(dǎo)致脾腎受損，氣化不利，津液輸布失常，證見腰膝酸軟、氣短懶言、脘痞嘔惡、浮腫尿少、或夜尿頻多、舌質(zhì)淡或淡黯，苔白膩，脈沉細(xì)等。以脾腎氣虛為主證，兼見胃氣受遏之象，治以健脾養(yǎng)腎，益氣和胃。趙華等[8]采用香砂六君子為主的補(bǔ)脾法治療老年CKD患者,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)脾法可顯著降低血清肌酐、瘦素及白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平，改善了患者營養(yǎng)狀態(tài)，明顯提升了患者的生存質(zhì)量。臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)六君子湯加減方治療糖尿病腎病，能有效減少蛋白尿，降低血肌酐。CKD中晚期，疾病纏綿難愈，正氣耗損明顯，脾腎氣虛可發(fā)展至脾腎虛衰，脾分清泌濁通利功能失職，水濕、濁毒、血瘀等病理產(chǎn)物壅滯體內(nèi)，彌漫三焦，波及其他臟腑。證見畏寒肢冷，乏力食少、腹脹嘔惡、大便溏或結(jié)，甚至上下格拒，進(jìn)食即吐等，治法以溫陽健脾，通腑泄?jié)釣橹?。臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)健脾益腎法治療CKD中晚期(非透析)患者可明顯改善其臨床癥狀和營養(yǎng)狀態(tài)，延緩進(jìn)入透析期。由此可見，從脾論治CKD能有效延緩CKD進(jìn)展。

2 腸道菌群與CKD的關(guān)聯(lián)關(guān)系

Meijers等[11]首次提出腎臟與腸道雙向關(guān)聯(lián)假說，Pahl等[12]提出CKD之“腸-腎軸”學(xué)說，認(rèn)為CKD存在腸道菌群失衡現(xiàn)象，失衡的腸道菌群可破壞腸道上皮屏障功能、激活腸道黏膜免疫系統(tǒng)、誘導(dǎo)CKD全身微炎癥反應(yīng)，加速CKD進(jìn)展。

2.1 腸道菌群失衡是CKD重要的病理表現(xiàn) Yang等[13]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比終末期腎病(End-stage renal disease ESRD)患者的腸道約有190個(gè)微生物操作分類單位(Operational classification unit，OTU)出現(xiàn)差異，其中乳酸桿菌、普雷沃氏菌等數(shù)量明顯減少，腸球菌增加100倍之多。有學(xué)者[14]報(bào)告CKD患者腸道毛螺菌、腸桿菌、疣微菌明顯增加，普雷沃氏菌、擬桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌顯著減少。研究也發(fā)現(xiàn)在CKD患者和動物血清中存在著硫酸吲哚酚(Indole sulfate，IS)、硫酸對甲酚(P-cresol sulfate，PCS)、氧化三甲胺(Trimethylamine oxide，TMAO)、苯乙酰谷氨酰胺、短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acid，SCFA)等腸道菌群代謝產(chǎn)物增多和腸道菌群相關(guān)的內(nèi)源性氨基酸、脂質(zhì)、嘌呤、膽汁酸和磷脂代謝異常[15-16]，這些均提示CKD患者存在明顯的腸道菌群失衡。

2.2 腸道菌群失衡可加速CKD進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)[17]CKD患者和動物的結(jié)腸緊密連接蛋白和腸表皮防御素表達(dá)量減少，細(xì)胞間緊密連接受損，黏膜通透性增高，都與腸道菌群改變密切相關(guān)。CKD腸屏障功能受損，細(xì)菌及細(xì)菌生成物可經(jīng)受損的腸道屏障轉(zhuǎn)移入血，激活樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-ɑ)、γ干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)、白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)等炎癥因子，加速CKD進(jìn)展。研究[18]發(fā)現(xiàn)腸道菌群相關(guān)IS、PCS、TMAO等毒素在CKD患者血液中大量蓄積，可刺激腎臟固有細(xì)胞大量表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGFβ1)、α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、Ⅰ型膠原(Collagen Ⅰ，Col Ⅰ)、Ⅲ型膠原(Collagen Ⅲ，Col Ⅲ)，活化TGF-β1/Smads信號通路、激活腎素-血管緊張素(Renin-angiotensin system，RAS)系統(tǒng)，加速腎臟纖維化。Shiba等[19]發(fā)現(xiàn)PCS能夠負(fù)向調(diào)控小鼠超敏反應(yīng)，可抑制IFN-γ生成，導(dǎo)致免疫失衡。研究人員發(fā)現(xiàn)IS、PCS、TMAO水平與CKD患者主動脈鈣化發(fā)生率、ESRD患者全因死亡率、心血管事件的發(fā)生率明顯相關(guān)，提示腸道菌群破壞可加速CKD并發(fā)癥中心血管疾病的發(fā)生[20]。這些研究提示腸道菌群失衡可加速CKD進(jìn)展。

2.3 逆轉(zhuǎn)腸道菌群失衡有助于延緩CKD進(jìn)展 一項(xiàng)多國臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[21]，使用由嗜酸乳桿菌、嗜熱鏈球菌和長雙歧桿菌組成益生菌Renadyl制劑治療CKD3至4期患者6個(gè)月，可降低患者血肌酐、提高患者生活質(zhì)量。使用益生菌和益生元聯(lián)合治療透析前CKD患者6周，可使患者腸道微生物趨于平衡、降低血清PCS水平[22]。Wang等[23]發(fā)現(xiàn)腹透患者口服益生菌6個(gè)月后，腸道雙歧桿菌增多、血清TNF-α，白細(xì)胞介素-5(Interleukin-5，IL-5)，IL-6及內(nèi)毒素水平顯著降低、宿主炎癥狀態(tài)減輕、機(jī)體代謝異?；謴?fù)。Asai等[24]發(fā)現(xiàn)AST-120能夠減輕CKD大鼠腸道菌群相關(guān)毒素誘導(dǎo)的腸上皮緊密連接結(jié)構(gòu)的損傷，降低血清內(nèi)毒素、IL-6、TNF-α、MCP-1、中性粒細(xì)胞趨化因子-3(Cytokine induced neutrophil chemoattractant，CINC-3)、L選擇素(L-selectin)、細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)水平，延緩腎臟損傷的進(jìn)展。同時(shí)腸道菌群的移植可改善CKD患者炎癥狀態(tài)及免疫缺陷。這些研究均表明調(diào)整腸道菌群、促進(jìn)腸道菌群相關(guān)毒素排泄可達(dá)到延緩CKD進(jìn)展的作用。

由此可見，腸道菌群失衡既是CKD的病理生理表現(xiàn)，又是CKD進(jìn)展的重要原因，逆轉(zhuǎn)腸道菌群失衡有助于延緩CKD進(jìn)展。

3 從脾論治調(diào)節(jié)腸道菌群有助于延緩CKD進(jìn)展

3.1 腸道菌群與“脾”生理特點(diǎn)的關(guān)系 現(xiàn)代研究[25]認(rèn)為數(shù)量超過一百萬億的腸道菌群是一種機(jī)體內(nèi)代謝活躍的“內(nèi)生器官”，對機(jī)體的代謝、營養(yǎng)及免疫等方面起著舉足輕重的作用。中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化，脾主為衛(wèi)，氣血生化之源，衛(wèi)外而固也，與機(jī)體的消化吸收及免疫防御密切相關(guān)，故腸道菌群與脾關(guān)系密切。

3.1.1 生理功能相通：中醫(yī)認(rèn)為脾為“倉廩之官、后天之本、氣血生化之源”，主運(yùn)化，一是運(yùn)化水谷精微，即脾將水谷(飲食物)化為精微，并將精微物質(zhì)轉(zhuǎn)輸至全身的生理功能，二是運(yùn)化水液，即脾對水液有吸收、轉(zhuǎn)輸和布散的作用，現(xiàn)代研究證明[26]人的腸道微生態(tài)系統(tǒng)中存在許多生理性細(xì)菌，如雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、糞鏈球菌等，可以產(chǎn)生多種代謝酶類，參與宿主的消化、吸收、代謝、營養(yǎng)等生理過程，同時(shí)腸道菌群又通過腸道內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行生長繁殖。另一方面《靈樞·五癃津液別》云“脾主為衛(wèi)”，當(dāng)脾胃運(yùn)化功能正常，正氣充盛，邪不外侵，衛(wèi)氣化源充足，衛(wèi)外有權(quán)，研究發(fā)現(xiàn)[27]腸道菌群有助于腸道黏膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育和免疫調(diào)控，對保護(hù)宿主免受病原菌侵害具有重要作用。

3.1.2 腸道菌群與脾的病理表現(xiàn)相似：脾氣虧虛，水谷不化，氣血生化乏源，不能充達(dá)四肢、肌肉，機(jī)體失養(yǎng)，司原成[28]應(yīng)用健脾益氣針法即取天樞、關(guān)元、足三里及三陰交等穴，施以補(bǔ)法，得氣后接通電針維持治療營養(yǎng)性肥胖小鼠，肥胖鼠腸道菌群中顯著升高的厚壁菌門、綠彎菌門、芽單胞菌等菌群數(shù)量，腸道微生態(tài)恢復(fù)平衡，達(dá)到減肥降脂消炎的目的。姜華等[29]發(fā)現(xiàn)脾虛證模型小鼠腸道存在著腸道菌群紊亂的情況，其中大腸桿菌等需氧菌含量增加，有害物質(zhì)積聚，而雙歧桿菌、乳桿菌等厭氧菌出現(xiàn)不同程失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)[30]脾虛的患者腸道有益厭氧菌如雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量明顯減少，而腸桿菌等致病菌含量增加。這些研究提示中醫(yī)的“脾虛”與腸道菌群失衡同時(shí)存在。李東垣云“脾胃內(nèi)傷、百病由生”，脾失健運(yùn)，衛(wèi)外失司，百病始生。尹朋等[31]發(fā)現(xiàn)脾虛組大鼠較正常組體重較低，其十二指腸、空腸和回腸的組織結(jié)構(gòu)均有不同程度的損傷,絨毛長度與腸黏膜厚度均顯著下降，黏膜上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和杯狀細(xì)胞數(shù)量均顯著增加，絨毛頂端與黏膜下Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)表達(dá)量均顯著降低，說明脾虛時(shí)腸道屏障功能出現(xiàn)異常，會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

故認(rèn)為中醫(yī)理論中脾能“運(yùn)化水谷”和“抵御外邪”的功能與腸道菌群對營養(yǎng)物質(zhì)代謝和機(jī)體免疫功能有異曲同工之妙，脾胃虛弱是腸道菌群失衡的重要原理。

3.2 從脾論治可通過調(diào)節(jié)腸道菌群而延緩CKD進(jìn)展 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，具有健脾作用的單味藥和方劑在調(diào)控腸道菌群方面已取得了顯著的成果。單味藥健脾藥物，如黃芪、茯苓、白術(shù)等均有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化等藥理作用，能調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞損傷后的快速修復(fù)，保護(hù)腸道上皮細(xì)胞屏障功能[32]，山藥多糖可提高昆明種小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，降低腸桿菌與腸球菌，使腸道菌群趨于平衡[33]。以健脾益氣為主的方藥也可通過調(diào)整脾的生理功能，治療腸道菌群失衡。祝麗超等[34]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能有效改善患者腸道菌群環(huán)境，提高患者免疫功能。陳玲玲等[35]發(fā)現(xiàn)使用健脾溫陽方劑可增加糖尿病大鼠乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)量；羅學(xué)文[36]發(fā)現(xiàn)使用補(bǔ)脾益腎方可降低慢性腎臟病5期患者及腎衰大鼠腸道中大腸桿菌、腸球菌菌落計(jì)數(shù)，增加厭氧菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌菌落數(shù)；楊桂蓮[37]發(fā)現(xiàn)口服補(bǔ)脾益腎方可使CKD非透析患者體內(nèi)尿毒癥毒素IS、PCS明顯減少；鐘丹等[38]運(yùn)用健脾補(bǔ)腎活血泄?jié)岱焦嗄c可使CKD患者血中尿毒癥毒素IS明顯下降；桂志紅等[39]發(fā)現(xiàn)使用補(bǔ)脾益腎活血的方劑可明顯改善CKD患者腸道菌群紊亂狀態(tài)，改善CKD患者的臨床癥狀、保護(hù)腎臟功能、改善微炎癥狀態(tài)。這些研究提示，從脾論治可通過調(diào)節(jié)腸道菌群而達(dá)到延緩CKD進(jìn)展的目的。

4 小 結(jié)

腸道菌群作為人體內(nèi)最龐大的“器官”，與人類宿主既相互依存又相互制約，不僅為人體提供多種維生素和必需氨基酸，還直接參與免疫系統(tǒng)成熟及調(diào)節(jié)。中醫(yī)藏象理論認(rèn)為，脾包含解剖學(xué)上大腸和小腸的功能活動，張仲景有“四季脾旺不受邪”之說，可見中醫(yī)的“脾”主“運(yùn)化”和“抗邪”的功能與腸道菌群的功能非常相似。隨著微生態(tài)學(xué)的深入研究，人們逐漸認(rèn)識到中草藥有助于維持生物微生態(tài)系統(tǒng)平衡，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的腎臟與腸道相互作用的“腸腎軸”學(xué)說不謀而合。CKD患者腸道菌群豐度和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，有毒代謝產(chǎn)物存在蓄積，腸道菌群失衡損傷CKD腸壁屏障、激活腸道黏膜免疫系統(tǒng)、誘導(dǎo)CKD全身微炎癥反應(yīng)，加重腎臟損害。腎之合骨也，其榮在發(fā)也，其主在脾也，先天之氣得后天之氣，化而不窮也，治脾以安五臟，治脾以滋先天，從脾論治可改善CKD患者腸道菌群紊亂，保持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，減少毒素?fù)p害腎臟功能，這為從脾論治可改善CKD患者炎癥狀態(tài)及免疫缺陷提供重要生物學(xué)基礎(chǔ)。