呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

腸型胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多步驟的過程。根據(jù)Correa學說，正常胃黏膜經(jīng)歷非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生和異型增生，少部分進展為胃癌，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染被認為是這一演進過程的始動因子。腸化生是一種胃黏膜癌前狀態(tài)，指胃黏膜被由杯狀細胞、Paneth細胞、吸收細胞等組成的、分泌黏液的腸黏膜所替代，具有進展為胃癌的風險，癌變率為(0.2%～0.4%)/年[1]。腸化生的患病率有較大的地域差異，可能與Hp感染率以及其他環(huán)境因素的差異有關，北歐患病率最低(3.4%)，南美最高(23.9%)，北美(4.8%)、東南亞(6.5%)、南亞(9.5%)、西亞(14.1%)、澳大利亞(16.0%)、西歐(16.6%)、南歐(17.5%)、東歐(18.7%)、東亞(21.0%)依次增高[2]。

目前對腸化生的認知尚存在許多誤區(qū)。在胃癌發(fā)生的組織學級聯(lián)中，腸化生是胃癌之前的重要階段，誤以為腸化生是胃癌的先兆、會直接進展為胃癌，使之成為一種需要治療的“可怕”病變，從而困擾醫(yī)患雙方。臨床醫(yī)師在面對胃鏡活檢病理報告中的“腸化生”時，會產(chǎn)生如何向患者解釋、如何處理等困惑。本文針對上述問題，就腸化生的現(xiàn)代認知和處理策略作一論述。

一、對腸化生的再認識

胃上皮能抵御胃酸和消化液的侵蝕，可快速修復化學、物理以及炎癥等多種損傷。修復過程中，再生黏膜表現(xiàn)為分泌黏液的幽門上皮表型，表達三葉因子2(trefoil factor 2, TFF2)，即假幽門腺黏膜，此種化生黏膜被認為是胃泌酸黏膜修復的可靠標志[3]。根據(jù)不同損傷原因，其存在可以是暫時的，也可以是永久的。炎癥、損傷的深度、程度和持續(xù)性決定了假幽門腺化生是否通過表達杯狀細胞進一步轉(zhuǎn)化為腸化生。盡管胃黏膜的修復過程可能使其固有腺體恢復，但化生的黏膜島也可能會持續(xù)存在。根據(jù)化生黏膜的組織學類型，腸化生可分為完全型和不完全型，前者的化生黏膜呈現(xiàn)小腸上皮特征，在柱狀上皮與刷狀緣間含有杯狀細胞；后者則表現(xiàn)為具有黏液分泌細胞、杯狀細胞而缺乏刷狀緣的結腸型上皮。在腸化生的發(fā)展過程中，先出現(xiàn)完全型腸化生，隨著化生范圍的擴大，逐漸出現(xiàn)不完全型腸化生。自身免疫性胃炎主要表現(xiàn)為完全型腸化生，不完全型腸化生則反映遺傳不穩(wěn)定性增加。大多數(shù)腸化生細胞是非增殖、有絲分裂期后的細胞。完全型腸化生不同于異型增生和癌，是一種分化的細胞譜系，事實上，其僅是一種弱胃癌危險因子，甚至可能抑制胃癌發(fā)展；相反，不完全型腸化生是胃癌的重要危險因子，其發(fā)生與腸化生的范圍有關，腸化生范圍越廣，不完全型腸化生發(fā)生的可能性越大，因而被認為是進展期腸化生[4-5]。然而，這兩種類型的腸化生是各自獨立出現(xiàn)的，抑或不完全型腸化生系由完全型腸化生直接進展而來，仍有待闡明。

Hp感染和自身免疫性胃炎是胃黏膜發(fā)生萎縮、腸化生的兩個主要原因。Hp感染引起胃黏膜長期、非自限性的炎癥和進行性損傷，由胃竇向胃體蔓延，影響胃底腺時出現(xiàn)胃酸和胃蛋白酶原Ⅰ分泌減少，隨著萎縮程度的加重和范圍的擴大，胃癌發(fā)生風險增加。自身免疫性胃炎的主要病變是淋巴細胞浸潤導致泌酸腺體破壞，被黏液分泌細胞取代，隨著病情的進展，胃體被大面積的假幽門腺化生和腸化生取代，由此產(chǎn)生的低胃酸狀態(tài)誘導腸嗜鉻樣細胞增生，與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤風險相關。因此，腸化生被認為是與胃癌發(fā)生風險相關的標志。

一直以來，腸化生被認為是一個不可逆點。實驗研究表明腸化生與異型增生、胃癌均源自胃干細胞，干細胞的基因/表觀遺傳重排導致腸化生腺體產(chǎn)生和維持，因此腸化生是相當穩(wěn)定、幾乎不可逆轉(zhuǎn)的，即使是在Hp根除、炎癥減輕之后[6]。但也有臨床觀察和實驗研究證據(jù)顯示腸化生是可逆的，更為重要的是，腸化生并不會直接進展為胃癌，而是既往胃黏膜損傷和修復的生物學標志[3]。

因此，臨床遇有胃鏡活檢標本中發(fā)現(xiàn)腸化生的情況，需考慮是既往損傷修復過程中遺留的痕跡，還是可能造成后續(xù)危害的先兆。前者常呈灶性分布，并無臨床意義；對于后者，則應進一步評估胃癌發(fā)生風險。

二、腸化生的處理

由于腸化生與胃癌發(fā)生風險增高相關，需對其進行相應處理，其一應檢測并根除Hp，以降低胃癌發(fā)生風險；其二應對胃癌風險進行分層，制訂合適的內(nèi)鏡監(jiān)測計劃，以利于早期發(fā)現(xiàn)胃癌，提高患者生存率。

1. 根除Hp：根除Hp可顯著減少慢性胃炎患者胃黏膜中的中性粒細胞、單核細胞等急、慢性炎癥細胞浸潤，減輕炎癥，甚至可使單純慢性胃炎患者的胃黏膜恢復正常[7]，但根除治療逆轉(zhuǎn)胃癌前狀態(tài)，尤其是逆轉(zhuǎn)腸化生的作用仍不確定。腸化生的出現(xiàn)通常與胃黏液和酸度變化所致的低水平Hp定植相關，早年研究表明根除Hp不能改善腸化生，單獨根除Hp并不能預防所有胃黏膜病變進展，特別是范圍廣、程度重的腸化生。相關meta分析顯示，Hp根除后胃竇和胃體萎縮均顯著改善，而腸化生僅胃竇部有改善[8]。筆者團隊對Hp感染萎縮性胃炎患者根除治療后為期3年的隨訪研究[9]顯示，根除Hp可減輕胃黏膜急、慢性炎癥，改善萎縮，雖不能逆轉(zhuǎn)腸化生，但可延緩其進展。Kodama等[10]為期10年的前瞻性隨訪研究顯示，Hp根除后胃竇、胃體萎縮均顯著改善，胃體小彎腸化生亦逐漸改善(根除6年后腸化生評分與根除前相比差異顯著)。Hwang等[11]的前瞻性研究將入組患者分為Hp陰性組、Hp未根除組和Hp根除組，于第1、2、3～4和5年以上進行組織學評估，隨訪期最長達10年，結果顯示Hp根除組胃竇、胃體萎縮和腸化生均逐漸顯著改善，Hp根除組與Hp陰性組間萎縮評分的差異于隨訪1年后消失，兩組間胃竇、胃體腸化生評分的差異分別于隨訪5年以上和3年后消失，提示根除Hp可逆轉(zhuǎn)萎縮和腸化生。Mera等[12]對胃癌前狀態(tài)患者長達16年的隨訪研究顯示，Hp根除后胃黏膜病變明顯改善，尤其是無腸化生的萎縮性胃炎患者，Hp持續(xù)感染者的胃癌前狀態(tài)則顯著進展。

綜上，關于根除Hp是否可逆轉(zhuǎn)腸化生的臨床研究結果不一，總體而言，腸化生的逆轉(zhuǎn)較為困難，尤其是范圍廣、程度重的腸化生。然而，隨著根除后隨訪時間的延長，腸化生逆轉(zhuǎn)的效果逐漸顯現(xiàn)。人群中、早期胃癌內(nèi)鏡切除術后根除Hp的臨床研究也顯示，根除Hp降低初發(fā)和異時性胃癌發(fā)生率的效果于根除治療后5年以上顯現(xiàn)[13-14]，從另一方面印證了根除Hp對胃黏膜的影響具有時間效應。因此，需開展長程隨訪研究以確認根除Hp是否能逆轉(zhuǎn)腸化生，哪些腸化生可以逆轉(zhuǎn)，以及腸化生亞型是否會有變化。

Hp是胃癌發(fā)生最重要的可控因素，雖然根除Hp對腸化生黏膜的益處有限，但對減輕炎癥、改善萎縮、延緩腸化生進展有積極作用，關鍵是根除Hp在腸化生患者中能否降低胃癌發(fā)生風險。綜合多項研究結果的分析表明，在Hp感染伴/不伴腸化生的個體中，根除Hp可降低胃癌發(fā)生風險(RR=0.68; 95% CI: 0.48～0.96)和死亡風險(RR=0.67; 95% CI: 0.38～1.17)；對于伴有腸化生的個體，根除Hp可使胃癌發(fā)生風險降低24%(RR=0.76; 95% CI: 0.36～1.61)[15]。因此，幾乎所有相關指南均推薦腸化生患者應根除Hp[15-19]。

2. 其他胃癌預防措施：Hp感染率降低和戒煙被認為是美國腸型非賁門胃腺癌發(fā)病率降低最大的影響因素[20]；歐洲研究顯示，健康的飲食習慣和生活方式分別可使非賁門胃癌和賁門癌發(fā)生風險降低47%和77%[21]。這些證據(jù)表明，除根除Hp外，保持良好的飲食和生活習慣也是預防胃癌的重要方式。

葉酸、維生素和其他抗氧化劑以及中藥制劑常在臨床上被嘗試用于胃癌前狀態(tài)/病變的治療。某些維生素可能降低胃癌發(fā)生風險，適量補充葉酸可能對改善胃黏膜組織學有益，胃復春、摩羅丹、羔羊胃提取物維B12等中成藥對改善胃黏膜萎縮、腸化生有積極作用，但均缺乏高質(zhì)量的臨床研究。國內(nèi)一項隨訪研究[22]顯示，長期補充維生素C、E、硒和大蒜素對胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生均無逆轉(zhuǎn)作用。迄今尚無可靠證據(jù)支持常規(guī)使用維生素或抗氧化劑預防胃癌。

研究發(fā)現(xiàn)腸化生和胃癌組織中存在環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)過表達，COX-2抑制劑可降低多種惡性腫瘤的發(fā)生風險。一項隨機對照研究[23]納入Hp根除后的腸化生患者，分別予選擇性COX-2抑制劑羅非昔布和安慰劑治療24個月，兩組間腸化生逆轉(zhuǎn)比例差異無統(tǒng)計學意義。另一項隨機對照研究[24]納入伴有Hp感染的進展期胃黏膜病變(重度萎縮、腸化生和異型增生)患者，隨機予根除Hp、服用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布24個月、兩者聯(lián)合或安慰劑治療，結果顯示兩種治療方法單用均能顯著增加胃癌前狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)比例，但兩者聯(lián)用的效果與安慰劑相比無明顯差異，提示在根除Hp的基礎上使用COX-2抑制劑并不能增加獲益。因此，COX-2抑制劑干預胃黏膜萎縮、腸化生以及預防胃癌的作用有待進一步研究。

3. 內(nèi)鏡監(jiān)測：腸化生是與胃癌發(fā)生風險相關的標志，腸化生患者定期進行胃鏡檢查有利于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)，對改善胃癌患者的預后、提高生存率具有積極意義。腸化生患者的胃癌發(fā)生風險與腸化生的范圍、類型以及胃癌家族史有關，因此，宜根據(jù)胃癌風險的高低進行分層，實施個體化的內(nèi)鏡監(jiān)測策略。

基于多項研究結果的分析顯示，有一級親屬胃癌家族史的腸化生患者胃癌發(fā)生風險增加4.5倍 (RR=4.53; 95% CI: 1.33～15.46)；累及胃竇、胃體的廣泛性腸化生患者胃癌發(fā)生風險是腸化生局限于胃竇/胃角者的2倍(RR=2.07; 95% CI: 0.97～4.42)；不完全型腸化生患者的胃癌發(fā)生風險是完全型腸化生患者的3倍(RR=3.33; 95% CI: 1.96～5.64)[15]。關于內(nèi)鏡監(jiān)測間期與胃癌診斷時分期關系的研究[25]顯示，內(nèi)鏡監(jiān)測間期為3年并不增加進展期胃癌風險，提示3年內(nèi)復查胃鏡有利于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)；但對于有胃癌家族史者，3年監(jiān)測間期的進展期胃癌風險明顯高于1年監(jiān)測間期，此類患者的胃鏡復查時間應短于3年。

盡管胃癌前狀態(tài)/病變存在進展風險，但尚無確切證據(jù)支持對腸化生進行常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測。美國胃癌發(fā)病率低，因此美國消化內(nèi)鏡學會(ASGE)未統(tǒng)一推薦對腸化生進行內(nèi)鏡監(jiān)測，但建議有胃癌家族史、來自胃癌高發(fā)地區(qū)的移民和有種族背景者進行內(nèi)鏡監(jiān)測并行定點活檢；理想的監(jiān)測間期應個體化，如2次連續(xù)內(nèi)鏡監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)異型增生，則內(nèi)鏡監(jiān)測可延緩[26]?；诜浅５唾|(zhì)量的證據(jù)，主要是缺少特別針對短期內(nèi)重復內(nèi)鏡檢查和長期內(nèi)鏡監(jiān)測對臨床結局影響的研究，美國胃腸病學會(AGA)不支持對腸化生患者進行常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測和出于風險分層目的常規(guī)短期內(nèi)(1年內(nèi))重復胃鏡檢查，但推薦考慮腸化生范圍、類型和胃癌家族史等因素，由醫(yī)患雙方共同決策[15]。歐洲消化內(nèi)鏡學會(ESGE)推薦胃竇、胃體均有嚴重萎縮、腸化生，和(或)OLGA/OLGIM Ⅲ、Ⅳ期患者宜每3年進行一次胃鏡檢查；如同時有胃癌家族史，則縮短至每1～2年一次；局限于胃竇的腸化生不推薦常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測[16]。綜上所述，歐美相關指南均“不推薦對范圍局限、沒有不完全型腸化生和胃癌家族史的患者進行常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測”，AGA推薦相對高危的個體由醫(yī)患雙方共商決定是否進行內(nèi)鏡監(jiān)測；ESGE則明確推薦對腸化生范圍廣、不完全型腸化生和有胃癌家族史者進行內(nèi)鏡監(jiān)測。

但是，歐美的指南是否適用于胃癌高發(fā)的亞洲地區(qū)，尚需研究和實踐驗證。實際上，日本和韓國由于廣泛開展胃癌篩查，并沒有制訂關于腸化生內(nèi)鏡監(jiān)測的指南。韓國95%以上的?？漆t(yī)師選擇對腸化生患者每年進行一次胃鏡檢查，對有嚴重腸化生的患者每年進行細致的胃鏡檢查比常規(guī)篩查有更高的早期胃癌檢出率[27]。我國2017年發(fā)布的《中國慢性胃炎共識意見》提出，活檢發(fā)現(xiàn)中-重度萎縮并伴有腸化生的慢性萎縮性胃炎患者1年左右隨訪一次，不伴有腸化生或上皮內(nèi)瘤變的慢性萎縮性胃炎患者可酌情內(nèi)鏡和病理隨訪[18]。2020年發(fā)布的《中國胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的處理策略專家共識》建議，腸化生的隨訪策略取決于胃黏膜萎縮的嚴重程度，盡管單一部位的腸化生患者也存在胃癌風險，但多數(shù)情況下無需內(nèi)鏡監(jiān)測，尤其是已通過胃鏡檢查排除嚴重萎縮性胃炎者；對于單一部位腸化生伴胃癌家族史或Hp持續(xù)感染者，可考慮3年內(nèi)復查胃鏡；伴有腸化生的輕-中度萎縮性胃炎患者可每2～3年復查一次胃鏡；累及全胃的重度萎縮性胃炎伴腸化生患者則應每1～2年復查一次高清胃鏡[19]。

因此，對于腸化生的處理，應全面了解患者的基本情況，包括內(nèi)鏡檢查質(zhì)量、病理取材部位、Hp感染狀態(tài)、胃癌家族史以及腸化生的范圍和類型，結合其可能的病因，正確認識腸化生在特定個體中的臨床意義，制訂個體化的處理方案。內(nèi)鏡監(jiān)測計劃的制訂取決于胃癌風險分層，根除Hp可延緩甚至逆轉(zhuǎn)腸化生，降低胃癌發(fā)生風險。