鄭月萍 鄭澤宇 吳碧芳 謝 韻 劉 婕 蘇瑞章 萬(wàn) 曼 田釗旭 胡益群#

福建醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)部1(350004) 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科2 廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科3

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病。糖皮質(zhì)激素是UC的一線治療方案，可快速誘導(dǎo)緩解，然而部分患者存在無(wú)應(yīng)答，需進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療，包括環(huán)孢素A(CsA)治療、英夫利西單抗(IFX)治療、結(jié)直腸切除手術(shù)[1]?；颊吆喜?yán)重并發(fā)癥如癌變和可疑癌變、穿孔、腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸、內(nèi)科無(wú)法控制的消化道大出血時(shí)，原則上必須給予外科手術(shù)治療；而合并嚴(yán)重感染、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差、藥物治療無(wú)效、轉(zhuǎn)換治療失敗、急性重度UC(ASUC)、暴發(fā)型UC等情況時(shí)，手術(shù)是否是最佳的治療方式以及合適的手術(shù)時(shí)機(jī)仍不明確。為避免內(nèi)科治療延誤病情，明確UC外科手術(shù)的高危因素，及時(shí)調(diào)整治療方案，精準(zhǔn)把握外科手術(shù)最佳時(shí)機(jī)是關(guān)鍵。本文就UC外科手術(shù)的高危因素作一綜述。

一、合并嚴(yán)重感染是手術(shù)的高危因素

巨細(xì)胞病毒(CMV)感染屬機(jī)會(huì)性感染，常發(fā)生于機(jī)體免疫功能降低時(shí)，表現(xiàn)為CMV血癥伴(或不伴)器官受累的CMV病，臨床上可通過(guò)CMV DNA拷貝數(shù)增高和(或)pp65抗原測(cè)定和(或)CMV IgM陽(yáng)性進(jìn)行診斷，結(jié)腸黏膜組織HE染色示CMV包涵體陽(yáng)性是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，活動(dòng)性CMV感染與UC患者預(yù)后不良之間存在關(guān)系，特別是CMV的重新激活常與結(jié)腸切除高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。CMV感染常見(jiàn)于病情較重、使用高劑量激素、激素抵抗、應(yīng)用免疫抑制劑的UC患者中，其Mayo評(píng)分通常較高[2]。但并不是所有活檢陽(yáng)性的UC患者均與結(jié)腸切除高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，結(jié)腸切除高風(fēng)險(xiǎn)與高CMV病毒載量相關(guān)，國(guó)外研究表明密集感染的患者才具有更高的手術(shù)率[3-4]。但由于設(shè)置的研究閾值和檢測(cè)手段不同，目前尚未明確具體的病毒載量與結(jié)腸切除高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Clos-Parals等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸切除術(shù)與免疫組化法測(cè)定的病毒包涵體數(shù)量>2個(gè)陽(yáng)性細(xì)胞有關(guān)(P=0.048)。Zagórowicz等[6]發(fā)現(xiàn)，CMV陽(yáng)性細(xì)胞≥5個(gè)的患者結(jié)腸切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于CMV陽(yáng)性細(xì)胞陰性或小于5個(gè)的患者(P=0.014)。CMV感染在原來(lái)結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上對(duì)結(jié)腸黏膜造成“二次打擊”或與UC共同造成黏膜損害，常伴有嚴(yán)重的組織病理學(xué)和生化特征，因此手術(shù)率往往較高。CMV確診后支持積極的抗病毒治療，但是否停用類固醇治療仍有爭(zhēng)議，未來(lái)需行進(jìn)一步研究以規(guī)范其管理。

艱難梭菌感染(CDI)同屬于機(jī)會(huì)性感染，UC患者存在腸道屏障功能障礙，若長(zhǎng)期使用抗菌藥物(如喹諾酮類、頭孢類抗菌藥物)可導(dǎo)致菌群失調(diào)和菌群移位，如定植于人體腸道內(nèi)或經(jīng)口攝入的艱難梭菌會(huì)過(guò)度繁殖并釋放大量毒素，從而引發(fā)腸道炎癥反應(yīng)。活動(dòng)性CDI常見(jiàn)于年輕、女性、既往抗菌藥物暴露、長(zhǎng)期住院、全身激素治療、合并CMV的UC患者中，由于繼發(fā)感染，導(dǎo)致炎癥程度加重、范圍擴(kuò)大，增加結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)。有研究[7]強(qiáng)調(diào)合并CDI的UC患者其結(jié)腸切除率幾乎翻倍。Le Baut等[8]亦發(fā)現(xiàn)，CDI可增加結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)(HR=3.73，95% CI: 1.11～12.55)。目前CDI導(dǎo)致結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制仍不明確，但近年研究[9]發(fā)現(xiàn)，確診CDI后使用激素治療與較差的預(yù)后相關(guān)，3個(gè)月內(nèi)結(jié)腸切除率較高(OR=5.5，95% CI: 1.1～28.2;P=0.042)。Solanky等[10]發(fā)現(xiàn)，確診CDI后升級(jí)激素治療是炎癥性腸病(IBD)患者1年內(nèi)接受結(jié)腸手術(shù)的預(yù)測(cè)因素(OR=5.94, 95% CI: 2.03～17.44)。CDI本身可能并不會(huì)增加結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)，CDI合并使用激素等可能進(jìn)一步損害結(jié)腸黏膜，從而導(dǎo)致結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)增高，未來(lái)需行相關(guān)研究進(jìn)一步探討。

二、臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的手術(shù)預(yù)測(cè)作用

低血紅蛋白、低白蛋白、高紅細(xì)胞沉降率(ESR)、高C反應(yīng)蛋白(CRP)、高降鈣素原、糞鈣衛(wèi)蛋白(FC)、血中核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)陽(yáng)性率[11-12]可單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)UC內(nèi)科治療的預(yù)后不良，可在一定程度上反映疾病嚴(yán)重程度，與較高的結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

CRP是機(jī)體重要的炎性標(biāo)志物，與IBD的內(nèi)鏡炎癥程度、臨床疾病活動(dòng)性、重度組織學(xué)活動(dòng)性炎癥、炎癥因子水平升高相關(guān)，可作為激素治療無(wú)效和結(jié)腸切除的預(yù)測(cè)因子[13]。低血紅蛋白水平、低白蛋白血癥與UC嚴(yán)重程度和結(jié)腸切除高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14-15]，是預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。CRP聯(lián)合血清白蛋白更能準(zhǔn)確反映急性UC的嚴(yán)重程度，可作為結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。Gibson等[16]的研究結(jié)果表明，在靜脈激素治療的ASUC患者中，若第3天時(shí)CRP/血清白蛋白比值(CAR)>0.85且排便頻率>3次/d，激素不應(yīng)答的相對(duì)危險(xiǎn)度為3.9(95% CI：2.1～7.2)，需接受轉(zhuǎn)換治療或結(jié)腸切除，且其評(píng)估價(jià)值優(yōu)于單純CRP或白蛋白。Sayar等[17]的研究亦發(fā)現(xiàn)，CAR、CRP、白蛋白水平與ASUC嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其中CAR判斷疾病嚴(yán)重程度顯著優(yōu)于單獨(dú)評(píng)估，敏感性為88.9%，特異性為90.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85.1%，陰性預(yù)測(cè)值為92.8%，AUC為0.941(P<0.001)，可作為一種實(shí)用的結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

高ESR與UC嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。Solberg等[18]發(fā)現(xiàn)，多數(shù)廣泛性結(jié)腸炎患者ESR≥30 mm/h，調(diào)整模型后，ESR≥30 mm/h(HR=2.94, 95% CI: 1.58～5.46)和廣泛性結(jié)腸炎(HR=2.98, 95% CI：1.25～7.08)是結(jié)腸切除的明確危險(xiǎn)因素。

FC水平與遠(yuǎn)期結(jié)腸切除高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Ho等[19]發(fā)現(xiàn)，ASUC患者入院時(shí)較高的FC水平與結(jié)腸切除術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。入院時(shí)FC>1 922.5 μg/g，87%的患者六個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了結(jié)腸切除術(shù)(ROC曲線示最大似然比為9.2，P=0.02)。另一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)UCEIS>6分和類固醇治療第3天FC>1 000 μg/g可作為類固醇治療無(wú)效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，需轉(zhuǎn)換治療或結(jié)腸切除術(shù)。目前尚無(wú)統(tǒng)一的FC預(yù)測(cè)下限，未來(lái)需行大數(shù)據(jù)研究對(duì)FC的預(yù)測(cè)下限進(jìn)行較明確的定義，并提供有利證據(jù)支持。

三、ASUC轉(zhuǎn)換治療失敗是手術(shù)的指征

ASUC是一種臨床急癥，容易合并中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、大出血，甚至誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS)，符合Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)[21]，即每天大于6次血便和存在至少一種以下癥狀：①體溫>37.8 ℃；②脈搏>90次/min；③血紅蛋白低于105 g/L；④ESR>30 mm/h。此外，ECCO指南還包括CRP>30 mg/L作為附加參數(shù)[1]。ASUC患者入院時(shí)應(yīng)行MDT評(píng)估是否需早期手術(shù)干預(yù)，由內(nèi)科醫(yī)師全面評(píng)估是否合并CMV感染或CDI、血栓風(fēng)險(xiǎn)、貧血程度、營(yíng)養(yǎng)和電解質(zhì)平衡狀況，24 h內(nèi)行乙狀結(jié)腸鏡檢查進(jìn)一步明確診斷并評(píng)估病情。一旦合并中毒性巨結(jié)腸、穿孔、嚴(yán)重結(jié)直腸出血和MODS，應(yīng)早期行手術(shù)治療。靜脈滴注糖皮質(zhì)激素仍是ASUC的一線用藥，推薦用藥3 d后基于血便次數(shù)、體溫、ESR、CRP、血清白蛋白等指標(biāo)評(píng)價(jià)效果，若激素?zé)o效時(shí)應(yīng)采取轉(zhuǎn)換治療，如CsA或IFX或其他免疫抑制劑，必須動(dòng)態(tài)評(píng)估療效、監(jiān)測(cè)血藥濃度和潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)。若連續(xù)用藥4～7 d后無(wú)明顯效果，應(yīng)立即行手術(shù)治療[22]。延期手術(shù)具有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[23-24]，延長(zhǎng)內(nèi)科治療時(shí)間并不能改善預(yù)后，反而增加患者的生理儲(chǔ)備消耗，使手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增高[25]。且多數(shù)學(xué)者和ECCO共識(shí)均不推薦首次轉(zhuǎn)換治療失敗選擇序貫治療或三線藥物治療[1,26]。Herrlinger等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，8例(33.3%)他克莫司治療失敗的患者給予IFX治療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致帶狀皰疹和皰疹性肺炎。

四、暴發(fā)型UC早期手術(shù)的必要性

2019年ACG指南將暴發(fā)型UC定義為：持續(xù)性血便≥10次/d、需要輸血、持續(xù)性排便緊迫感、更為嚴(yán)重的內(nèi)鏡下表現(xiàn)等[28]。暴發(fā)型UC患者由于水電解質(zhì)平衡紊亂、感染等因素，一般情況較差，過(guò)長(zhǎng)、無(wú)效的內(nèi)科治療可延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，早期手術(shù)是治療暴發(fā)型UC的首選方法。Leeds等[29]的研究表明，暴發(fā)型UC患者早期手術(shù)(中位數(shù)為入院后1 d)的死亡率較延期手術(shù)(中位數(shù)為入院后6 d)降低82%(P<0.001)，并發(fā)癥發(fā)生率降低35%(P=0.034)。林謀斌等[26]的研究強(qiáng)調(diào)內(nèi)科治療控制應(yīng)在5 d以內(nèi)，16例暴發(fā)型UC行手術(shù)的患者中，3例死亡病例為內(nèi)科治療時(shí)間大于5 d，而8例內(nèi)科治療時(shí)間小于5 d的患者無(wú)一例死亡；該研究基于癥狀、體征、多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和內(nèi)鏡表現(xiàn)全面綜合評(píng)估病情程度，制定了手術(shù)時(shí)機(jī)判斷模型，若評(píng)分達(dá)8分以上且內(nèi)科治療小于5 d應(yīng)該積極行手術(shù)治療。但該研究樣本量較少，未來(lái)應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證模型的可靠性。

五、難治性UC的治療方案

難治性UC主要是指糖皮質(zhì)激素抵抗或依賴、免疫抑制劑和生物制劑治療無(wú)效的患者。臨床上，對(duì)于中度UC，潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1治療超過(guò)4周，疾病仍處于活動(dòng)期稱為糖皮質(zhì)激素抵抗；糖皮質(zhì)激素依賴是指UC患者雖能維持緩解，但激素治療3個(gè)月后潑尼松仍不能減量至10 mg/d或停用激素3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者。對(duì)于重度UC患者，激素抵抗是指使用糖皮質(zhì)激素劑量等效于氫化可的松400 mg/d或甲潑尼龍60 mg/d治療3～5 d無(wú)效的患者。部分難治性UC患者還包括對(duì)免疫抑制劑應(yīng)答不良者，即硫唑嘌呤1.5～2.5 mg·kg-1·d-1治療至少3個(gè)月，疾病仍活動(dòng)或復(fù)發(fā)的患者。相關(guān)研究表明該人群存在一定的手術(shù)率。對(duì)于輕到中度的難治性UC患者，病程較長(zhǎng)且停藥后反復(fù)、腸外表現(xiàn)嚴(yán)重、藥物不耐受、藥物治療依從性差，手術(shù)可一定程度改善部分患者的生存質(zhì)量，且患者基本處于全身情況較好狀態(tài)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥也相對(duì)較低[30]。對(duì)于上述患者，手術(shù)不是治療的終點(diǎn)，應(yīng)被視為減少術(shù)后并發(fā)癥的早期干預(yù)，是長(zhǎng)期保守治療的一個(gè)很好的替代方案。而對(duì)于重度難治性UC，結(jié)腸切除的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是進(jìn)展性結(jié)腸炎、廣泛性結(jié)腸炎、誘導(dǎo)后仍高CRP和ESR、應(yīng)用生物制劑或全身激素治療或CsA治療仍缺乏臨床應(yīng)答以及缺乏黏膜愈合者，該類患者結(jié)腸切除術(shù)可能作為最終治療方案。

六、轉(zhuǎn)換治療失敗轉(zhuǎn)換手術(shù)的必要性

轉(zhuǎn)換治療失敗可作為UC患者的手術(shù)預(yù)測(cè)因素，如CsA和IFX。CsA的使用與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，在ASUC患者中，CsA作為轉(zhuǎn)換治療藥物，若治療4～7 d無(wú)效，應(yīng)轉(zhuǎn)為手術(shù)治療[22]。楊子江等[11]的研究結(jié)果顯示，CsA是預(yù)測(cè)患者中轉(zhuǎn)手術(shù)治療的高危因素。Williet等[31]的研究表明，既往使用CsA是結(jié)腸切除術(shù)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=4.41，95% CI: 1.75～1.13)。目前相關(guān)研究的樣本量小，結(jié)論的可靠性需行進(jìn)一步驗(yàn)證，且CsA導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增高的具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究，可能是病情較重的結(jié)果，也可能通過(guò)增加結(jié)腸早癌發(fā)生率，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)腸早癌手術(shù)率升高。

IFX是預(yù)防ASUC結(jié)腸切除術(shù)的有效療法，但其治療無(wú)效也是結(jié)腸切除的預(yù)測(cè)因子。Macaluso等[32]發(fā)現(xiàn)，對(duì)難治性UC患者，IFX誘導(dǎo)后缺乏臨床應(yīng)答是最常見(jiàn)的結(jié)腸切除危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素包IFX治療期間缺乏黏膜愈合、誘導(dǎo)后高CRP、使用抗TNF、需要強(qiáng)化IFX維持治療等。因此在生物制劑治療期間，應(yīng)早期評(píng)估臨床和內(nèi)鏡反應(yīng)，以更好地預(yù)測(cè)結(jié)腸切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為治療初期血/糞便IFX濃度和清除率、血清白蛋白水平可預(yù)測(cè)其療效和結(jié)腸手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。Battat等[33]通過(guò)比較IFX治療6個(gè)月后接受結(jié)腸切除術(shù)和未接受結(jié)腸切除術(shù)的ASUC患者的IFX基線清除率發(fā)現(xiàn)，前者中位基線清除率顯著升高(0.733 L/d對(duì)0.569 L/d，P=0.005)，且清除率>0.627 L/d的患者6個(gè)月內(nèi)接受結(jié)腸切除術(shù)的比例明顯高于高于IFX清除率較低的患者(61.5%對(duì)7.7%，P=0.001)。Syal等[15]的研究發(fā)現(xiàn)ASUC患者中IFX治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素是低血清白蛋白(OR=0.10，P=0.04)，血清白蛋白≤2.5 g/dL對(duì)90 d內(nèi)結(jié)腸切除術(shù)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%。

七、老年UC是手術(shù)的高危人群

老年UC患者的手術(shù)率高于普通成人患者[34]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為老年人結(jié)腸癌變率和腸梗阻率較高，前者可能是散發(fā)性結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素與IBD共同作用的結(jié)果，后者考慮與老年人病程長(zhǎng)、疾病活動(dòng)性更高、結(jié)腸病理改變程度更嚴(yán)重有關(guān)。日本一項(xiàng)研究[35]比較了65歲以下(NEOUC組)和65歲或以上(EOUC組)患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，EOUC組患者接受IBD相關(guān)手術(shù)的比例明顯高于NEOUC組(0.68%對(duì)0.27%，P<0.001)，IBD相關(guān)手術(shù)與疾病活動(dòng)性較高、病變范圍較廣、炎癥標(biāo)志物升高較明顯相關(guān)。此外，臨床醫(yī)師為了避免老年人長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥物引起感染和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加而寧可選擇手術(shù)治療，也可能與疾病本身因素有關(guān)，具體原因尚待進(jìn)一步研究。

除上述高危因素外，腸外營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防性使用抗菌藥物者的手術(shù)率較高。臨床上，當(dāng)患者排便次數(shù)明顯增多，尤其膿血便加重時(shí)，通常囑其禁食，輔以全腸外營(yíng)養(yǎng)以糾正營(yíng)養(yǎng)不良、水電解質(zhì)酸堿平衡等；對(duì)于重度UC患者，即使糞便細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，臨床上通常給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。但相關(guān)研究表明腸外營(yíng)養(yǎng)、經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物對(duì)于重度UC患者的療效不明確[36]，且接受腸外營(yíng)養(yǎng)支持、抗菌藥物治療的患者的手術(shù)率較高[37]。考慮與臨床醫(yī)師根據(jù)客觀指標(biāo)和經(jīng)驗(yàn)，綜合判斷患者病情更為危重，需給予上述治療有關(guān)，未來(lái)需行更多研究支持腸外營(yíng)養(yǎng)、抗菌藥物治療預(yù)測(cè)手術(shù)的價(jià)值。此外，男性、高體重指數(shù)、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[38]、吸煙、難治性動(dòng)脈血栓栓塞癥、胰腺炎等也可能與結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，未來(lái)需行相關(guān)研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，嚴(yán)重并發(fā)癥、合并嚴(yán)重感染、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差、藥物治療無(wú)效、轉(zhuǎn)換治療失敗、ASUC、暴發(fā)型UC、老年UC可作為UC手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要素，但相關(guān)研究多基于單中心、小樣本研究，且研究之間異質(zhì)性較大，未來(lái)尚需行多中心、大樣本研究進(jìn)一步探討，以選擇更準(zhǔn)確的高危因素以及合適的手術(shù)轉(zhuǎn)換治療時(shí)機(jī)。