謝浩然 廖紅雨 龔曉媛 余蘭婷 趙秋艷 李百文#

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科1(200080) 西藏自治區(qū)扎囊縣衛(wèi)生服務(wù)中心2

糖尿病作為幾大基礎(chǔ)疾病之一，其患病人數(shù)在全球范圍內(nèi)顯著攀升，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)預(yù)測，2045年全球糖尿病患者數(shù)將達(dá)到6.29億[1]。糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis, DGP)是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一，以胃腸動力減弱引起的胃排空延遲為特征，臨床表現(xiàn)為嘔吐、惡心、噯氣、早飽、餐后胞脹、腹脹等。研究顯示約75%的糖尿病患者存在某種形式的胃腸道癥狀，約18%的患者有上消化道癥狀[1-2]。胃輕癱更常見于1型糖尿病患者，1型糖尿病患者中27%～65%存在胃排空延遲，2型糖尿病患者中30%存在胃排空延遲。DGP的確切發(fā)病機(jī)制仍未明確，Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal, ICC)減少、平滑肌病變、自主神經(jīng)紊亂、腸神經(jīng)元凋亡等被認(rèn)為可能參與其發(fā)病過程。DGP的治療方法以促胃動力藥、胃電刺激、內(nèi)鏡治療等對癥治療為主，但長期療效不甚滿意，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。本文就DGP的發(fā)病機(jī)制和治療研究進(jìn)展作一綜述。

一、發(fā)病機(jī)制

1. ICC病變：ICC是胃腸道運(yùn)動的起搏細(xì)胞，廣泛存在于各部位胃腸壁內(nèi)。眾多學(xué)者認(rèn)為ICC病變是DGP發(fā)生的關(guān)鍵因素[3-4]。一項胃體全層活檢研究[5]發(fā)現(xiàn)，4/5的胃輕癱患者有組織學(xué)病變，其中以ICC異常最為多見。DGP患者的ICC數(shù)量顯著減少，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)松散，與神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的縫隙連接減少，電耦聯(lián)和電活動異常，導(dǎo)致胃腸道正常收縮節(jié)律喪失、蠕動減弱，引發(fā)胃輕癱[5-6]。Ano-1是一種鈣激活氯離子通道，作為ICC的特異性標(biāo)志物，在ICC的電傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。DGP患者存在Ano-1表達(dá)異常[7]。編碼酪氨酸激酶受體的原癌基因c-kit是ICC的另一個特異性標(biāo)志物，干細(xì)胞因子(stem cell factor, SCF)為其天然配體，可由胃平滑肌細(xì)胞上的胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)受體激活后釋放，SCF-Kit信號通路在ICC的增殖、分化和表型維持中發(fā)揮重要作用[8]。研究[4,8]顯示，DGP小鼠模型的胰島素和IGF-1受體明顯減少，影響SCF-Kit信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致ICC缺失。近年來，多項動物實驗研究[9-10]表明，ICC數(shù)量增加可有效改善胃排空障礙，涉及的信號通路包括血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)/神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)、ERK/ETV1、PI3K/AKT等。因此，未來對ICC的深入研究可能為治療DGP提供有效依據(jù)。

2. 平滑肌病變：胃腸道的正常運(yùn)動主要源于平滑肌收縮，而鈣離子(Ca2+)是平滑肌收縮的關(guān)鍵。有研究[11]表明在DGP大鼠模型中，平滑肌細(xì)胞L型Ca2+通道蛋白表達(dá)與正常對照組相比雖無明顯差異，但經(jīng)通道內(nèi)流的Ca2+明顯減少；另有研究[12]發(fā)現(xiàn)，DGP時PLC/IP3通路活性明顯受抑，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣庫Ca2+釋放減少。Ca2+減少、相對分子質(zhì)量20 kDa (1 Da=0.992 1 u)的肌球蛋白輕鏈(myosin light chain 20, MLC20)磷酸化水平降低，導(dǎo)致胃平滑肌收縮受損和胃排空延遲。研究[5,8,13]發(fā)現(xiàn)，糖尿病高血糖狀態(tài)可抑制PI3K-AKT-mTOR通路活性，促進(jìn)AMPK-mTOR通路活性，從而誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，使平滑肌數(shù)量減少；胰島素-IGF-1信號下調(diào)導(dǎo)致平滑肌萎縮，胃竇活檢顯示平滑肌變形和纖維化，周圍基膜增厚，平滑肌蛋白-A表達(dá)異常。平滑肌數(shù)量減少和形態(tài)異常一方面可引起Ca2+通道及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，另一方面可使介導(dǎo)ICC增殖、分化和表型維持的SCF生成減少，平滑肌收縮功能受到影響，胃動力減弱。

3. 自主神經(jīng)病變：神經(jīng)病變是糖尿病的一種慢性損傷。副交感神經(jīng)在胃腸道中占據(jù)主導(dǎo)地位，可釋放乙酰膽堿促進(jìn)胃腸道運(yùn)動和激素分泌，對Oddi括約肌、幽門括約肌則具有抑制性的松弛作用，這可能與抑制性肽能神經(jīng)釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)有關(guān)。自主神經(jīng)發(fā)生病變時，胃竇、胃體收縮減弱，幽門括約肌異常收縮呈痙攣狀態(tài)，導(dǎo)致胃內(nèi)容物排空受阻。有學(xué)者指出，自主神經(jīng)病變在DGP中起有重要作用[14]。在糖尿病患者、自發(fā)性和鏈脲佐菌素(streptozocin, STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，均可見運(yùn)動迷走神經(jīng)節(jié)和感覺交感神經(jīng)節(jié)中細(xì)胞數(shù)量減少，迷走神經(jīng)結(jié)構(gòu)性損傷(如節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性)[15]。胃腸道指數(shù)(即假飼期間的胃酸和胰多肽水平)可用于評估自主神經(jīng)功能，但在臨床實踐中，胃腸道指數(shù)評估困難，常以評估心血管自主神經(jīng)功能作為替代指標(biāo)[16]。此外，自主神經(jīng)受損亦會對腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)調(diào)節(jié)造成一定影響。

4. 腸神經(jīng)病變：ENS是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控胃腸道運(yùn)動的另一個重要組成部分，由黏膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢組成，病變累及ENS可影響胃腸道運(yùn)動。DGP患者和動物模型均存在腸神經(jīng)元病變[17-18]。

氮能神經(jīng)元是ENS中主要的抑制性神經(jīng)元，可釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO舒張平滑肌，減慢胃腸蠕動，而NO的生成量取決于nNOS。研究[19]發(fā)現(xiàn)nNOS和NO的表達(dá)水平與胃腸道運(yùn)動功能顯著相關(guān)。Meng等[20]的研究顯示，硫化氫(hydrogen sulfide, H2S)可通過PI3K/AKT通路抑制NO產(chǎn)生，從而增強(qiáng)胃底平滑肌張力。在DGP患者中，長期高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物增加等可誘導(dǎo)肌間神經(jīng)叢中的nNOS神經(jīng)元喪失，NO生成減少，使胃的整體舒張功能下降，幽門部尤其明顯，表現(xiàn)為幽門持續(xù)收縮(幽門痙攣現(xiàn)象)，胃排空受抑，此機(jī)制可能是胃輕癱產(chǎn)生的重要原因[21]。但nNOS減少的機(jī)制目前仍未明確，可能與氮能神經(jīng)元凋亡有關(guān)。Grover等[22]對DGP患者的胃全層活檢樣本進(jìn)行二代測序，發(fā)現(xiàn)部分高差異表達(dá)基因(如FOXO1/3、CEBP-β等)可能與氮能神經(jīng)元的活性有關(guān)，但相關(guān)研究有限，尚需進(jìn)一步探索。

二、治療

1. 控制血糖：高血糖是引起DGP的一個重要因素，延遲的胃排空使食物排空受阻，影響餐后血糖，導(dǎo)致血糖水平起伏，形成惡性反饋。因此，積極控制血糖是DGP治療中極為重要的一環(huán)[16]。

2. 藥物治療

①胃動素激動劑(motilin agonists)：紅霉素是一種具有促胃動力作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，通過結(jié)合平滑肌細(xì)胞膜上的胃動素受體，促進(jìn)胃動素分泌，增強(qiáng)胃運(yùn)動，改善胃排空障礙[23]。但長期使用紅霉素可產(chǎn)生耐藥性和上消化道癥狀，嚴(yán)重者可因腸道菌群穩(wěn)態(tài)被打破而導(dǎo)致真菌感染[24]。相對于紅霉素，另一種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物阿奇霉素的作用時間更長，不良反應(yīng)更少，但少有關(guān)于阿奇霉素對胃輕癱影響的研究，其臨床應(yīng)用有待探索和證實[14]。

②多巴胺受體拮抗劑：臨床常用的多巴胺受體拮抗劑包括甲氧氯普胺和多潘立酮。甲氧氯普胺可通過阻斷中樞和外周的多巴胺D2受體緩解惡心、嘔吐等上消化道癥狀并促進(jìn)胃排空；同時對5-羥色胺4(5-HT4)受體的弱激動作用也可加強(qiáng)胃排空。目前甲氧氯普胺是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療胃輕癱的惟一藥物。 但甲氧氯普胺能透過血腦屏障進(jìn)入中樞阻斷多巴胺D2受體，導(dǎo)致錐體外系癥狀如震顫、抑郁甚至遲發(fā)性運(yùn)動障礙[23,25]。美國胃腸病學(xué)院(ACG)臨床指南指出，短期使用甲氧氯普胺能增強(qiáng)胃動力，但長期使用會增加錐體外系癥狀的發(fā)生風(fēng)險，因此推薦使用時間不超過12周[26]。

多潘立酮的作用類似于甲氧氯普胺，與之不同的是，多潘立酮不易透過血腦屏障，錐體外系癥狀少于甲氧氯普胺[27]。一項前瞻性研究[28]證實多潘立酮對胃輕癱具有良好療效，可顯著改善患者的早飽、餐后飽脹、惡心癥狀，降低總體癥狀嚴(yán)重程度。然而多潘立酮抑制hERG鉀離子通道、延長QT間期的作用可導(dǎo)致心律失常，甚至出現(xiàn)心源性猝死，此藥在美國未獲得FDA批準(zhǔn)用于治療胃輕癱[23,27]。

③5-HT受體激動劑：分布于胃腸道肌間神經(jīng)叢的5-HT受體激活后可促進(jìn)乙酰膽堿釋放，加強(qiáng)胃腸道平滑肌收縮以促進(jìn)胃排空，提示5-HT受體激動劑可用于DGP的治療。西沙必利和替加色羅非選擇性地作用于5-HT受體，具有全胃腸道促動力作用；莫沙必利和那羅必利(naronapride)高選擇性地作用于5-HT4受體，治療作用與西沙必利、替加色羅相似，但對鉀離子通道hERG基因的低親和性使兩者的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于后兩者，治療安全性顯著提升[29-30]。此外，尚有一些新型5-HT4受體激動劑，如revexepride，但一項隨機(jī)雙盲對照試驗顯示其在改善胃排空和進(jìn)食誘導(dǎo)的胃腸道癥狀(早飽、嘔吐)方面的作用與安慰劑相比無明顯差異[31]。

④促生長激素釋放素(ghrelin)受體激動劑：促生長激素釋放素是一種由胃底黏膜細(xì)胞分泌的多肽，可通過結(jié)合生長激素促分泌素受體發(fā)揮促胃動力作用。研究[32]發(fā)現(xiàn)DGP患者的促生長激素釋放素調(diào)節(jié)受損導(dǎo)致其血漿水平下降，給予外源性促生長激素釋放素可改善DGP患者的胃排空障礙。然而，血漿中的促生長激素釋放素水平難以穩(wěn)定，故現(xiàn)已研發(fā)出多種其類似物，主要有TZP-101、TZP-102以及relamorelin(RM-131)。前期研究[33-34]證實TZP-101、TZP-102能加速胃排空，改善胃輕癱癥狀；但后續(xù)研究[35-36]顯示，TZP-101并未對DGP患者的胃輕癱癥狀產(chǎn)生影響，TZP-102亦因未對DGP患者顯現(xiàn)療效，Ⅱb期臨床試驗提前終止。 RM-131是一種新型的人工合成五肽促生長激素釋放素受體激動劑，多項隨機(jī)雙盲對照試驗結(jié)果表明RM-131可顯著加速DGP患者的胃排空并改善嘔吐、惡心、腹脹癥狀，有望成為DGP的潛在治療藥物[37-38]。

3. 胃電刺激：2000年胃電刺激獲得FDA批準(zhǔn)用于治療DGP或難治性胃輕癱的惡心和嘔吐癥狀。2016年發(fā)表的一項單中心研究[39]對151例難治性胃輕癱患者進(jìn)行胃電刺激治療，結(jié)果顯示75%的患者治療有效，其中43%癥狀達(dá)到中度改善；胃電刺激對DGP的療效優(yōu)于其他病因所致的胃輕癱，對惡心、食欲不振、早飽癥狀的療效最佳。胃電刺激設(shè)備的電極一般通過開腹手術(shù)或腹腔鏡置入，具有侵襲性和創(chuàng)傷性，未來內(nèi)鏡下放置胃電刺激電極可能是一種全新的微創(chuàng)選擇。

4. 內(nèi)鏡治療：幽門痙攣是部分DGP患者胃排空延遲的重要原因，因此開發(fā)了一系列針對幽門痙攣的DGP治療方式，如內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素注射、經(jīng)幽門支架置入、經(jīng)口內(nèi)鏡下胃幽門肌切開術(shù)(gastric peroral endoscopic pyloromyotomy, G-POEM)，這些治療方式的短期療效較好，但長期療效仍有待明確。

①內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素A(botulinus toxin A, BTA)注射：BTA是抑制神經(jīng)-肌肉接頭處乙酰膽堿釋放的神經(jīng)毒素，還能競爭性抑制膽堿能受體，可抑制平滑肌收縮，導(dǎo)致肌肉癱瘓。部分DGP患者存在幽門異常收縮，內(nèi)鏡下幽門內(nèi)注射BTA可使幽門肌癱瘓，從而改善胃排空。一項內(nèi)鏡下注射BTA治療胃輕癱的前瞻性開放試驗中，64%(16/25)的患者顯示治療有效，注射后1、3、6個月的胃輕癱主要癥狀指數(shù)(gastroparesis cardinal symptom index, GCSI)評分均有所改善，嘔吐、腹脹、早飽等癥狀獲得緩解，16例癥狀改善者中9例為DGP患者[40]。BTA注射在DGP患者中的有效率達(dá)69%(9/13)，而在特發(fā)性胃輕癱患者中的有效率僅為58%(7/12)。內(nèi)鏡超聲(EUS)引導(dǎo)的內(nèi)鏡下注射有助于BTA精確注射至幽門肌層，提高BTA注射療效。但BTA作為一種神經(jīng)毒素，具有一定的神經(jīng)毒性反應(yīng)，長期有效性尚存爭議。

②經(jīng)幽門支架置入：在一項經(jīng)幽門支架置入的回顧性研究[41]中，30例難治性胃輕癱患者的支架置入成功率達(dá)到98%，75%的患者癥狀明顯緩解，以惡心、嘔吐癥狀改善最為顯著。支架移位是支架置入術(shù)后最常見的并發(fā)癥，該研究中59%的患者因支架移位導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，因此支架置入可能僅是患者在治療方法有限的情況下的可選方案。

③G-POEM：目前越來越多的內(nèi)鏡技術(shù)被用于消化系統(tǒng)疾病的治療。POEM已廣泛應(yīng)用于賁門失弛緩癥的治療，而G-POEM作為POEM的延伸，也開始逐漸應(yīng)用于DGP的治療[24,42]。G-POEM的手術(shù)時間為40～120 min，術(shù)后恢復(fù)快，平均住院時間為1～4 d，術(shù)后滲漏、胃穿孔、胃出血等并發(fā)癥發(fā)生率不足10%，患者術(shù)后嘔吐、腹脹等癥狀減輕，GCSI評分較術(shù)前明顯降低[43-44]。但目前G-POEM仍面臨如何準(zhǔn)確識別幽門肌環(huán)以縮短手術(shù)時間、如何確定肌切開的位置和大小等問題，需進(jìn)一步研究探討。

三、結(jié)語

隨著全球范圍內(nèi)糖尿病患者基數(shù)的增大，DGP患者數(shù)量逐年上升。ICC、平滑肌和神經(jīng)病變被認(rèn)為可能是DGP發(fā)生的關(guān)鍵因素，為現(xiàn)有治療方式提供了一定的理論依據(jù)，如保護(hù)ICC和平滑肌以改善胃動力、內(nèi)鏡下BTA注射和G-POEM治療幽門痙攣以緩解消化道癥狀；亦為相關(guān)動物研究奠定了理論基礎(chǔ)，如通過HO-1、IGF-1通路恢復(fù)ICC和平滑肌數(shù)量，以及恢復(fù)nNOS合成等。但總體而言，目前對DGP的治療仍缺乏理想的治療方案，有待進(jìn)一步研發(fā)和探究。