馮瑞華 馬斌 馮廣樹 張凱華 賀鵬飛

運(yùn)動神經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)是一種罕見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前缺乏有效的治療方法，多數(shù)MND患者生存期僅3～5年[1]。臨床上中醫(yī)藥在改善MND患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展方面具有一定的優(yōu)勢。但目前中醫(yī)各家對MND的中醫(yī)辨證治療的認(rèn)識具有個(gè)體差異，規(guī)范性與統(tǒng)一性不足，影響了本病中醫(yī)藥辨證論治，限制了中醫(yī)對本病的深入研究。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)原則，采用“文獻(xiàn)歸納分析方法”，歸納MND常見證型，提取證候要素，探析運(yùn)動神經(jīng)元病證候要素的分布及組合特點(diǎn)，以期為進(jìn)一步研究本病中醫(yī)病機(jī)、辨證規(guī)范化及臨床治療提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫從建庫至2019年所有關(guān)于運(yùn)動神經(jīng)元病中醫(yī)證候的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

采取雙人雙機(jī)獨(dú)立檢索方式。以“運(yùn)動神經(jīng)元病”“肌萎縮側(cè)索硬化”“進(jìn)行性肌萎縮”“進(jìn)行性延髓麻痹”“原發(fā)性側(cè)索硬化”為檢索詞進(jìn)行檢索，再分別以“中醫(yī)”“證型”為檢索詞進(jìn)行二次檢索，最后根據(jù)文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手工檢索，最終確定入選文獻(xiàn)。將入選的文獻(xiàn)下載，無全文者不計(jì)入統(tǒng)計(jì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)具有明確關(guān)于“運(yùn)動神經(jīng)元病”證候分型的文獻(xiàn)(包括期刊和學(xué)位論文);(2)辨證分型有明確的樣本數(shù)據(jù)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)綜述、理論研究、護(hù)理類文獻(xiàn)；(2)無明確辨證分型的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表的文章，僅取表述最為詳實(shí)的1篇。

1.5 評價(jià)與篩選方法

(1)將不同數(shù)據(jù)庫檢索到的內(nèi)容合并，題目相同文獻(xiàn)單獨(dú)建立文件夾。(2)題目相同文獻(xiàn)逐篇閱讀文獻(xiàn)摘要以區(qū)分是否為同一文章，如重復(fù)則保留一篇，同時(shí)將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除。(3)逐篇閱讀剩余文獻(xiàn)的摘要，保留涉及證候分型類文獻(xiàn)。(4)篩選后文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，再次確認(rèn)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、是否提供證候分型及各型病例數(shù)等納入條件。

1.6 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)錄入方法

1.6.1 證候名稱的規(guī)范 根據(jù)中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]對文獻(xiàn)中所涉及的證候類型進(jìn)行規(guī)范。對于未涉及的證候名稱，再結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]、《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[10]進(jìn)行規(guī)范，最終使內(nèi)涵相同但表述不同的中醫(yī)證型形成統(tǒng)一的證名，如“濕熱蘊(yùn)結(jié)”“濕熱互結(jié)”“濕熱浸淫”等所含基本證候要素相同的證型統(tǒng)一為“濕熱蘊(yùn)結(jié)”，如“肝腎陰虧，氣血不足”等包含多個(gè)不同內(nèi)涵的證型，拆解為“肝腎陰虧”和“氣血不足”兩個(gè)證型。對于以上規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)中沒有敘述的證型按原文獻(xiàn)予以保留。如“腎虛血瘀”等，盡量不遺漏關(guān)于病性、病位的所有信息。

1.6.2 證候要素的提取方法 根據(jù)上述規(guī)范及王永炎等[11-14]證候要素相關(guān)的文獻(xiàn)，分析證候含義，將證候降維為證候要素。如肝腎(精血)虧虛證分解為證候要素“精虧”“血虛”，證候靶位“肝”“腎”。在證候要素提取中，對于有歧義之處，請教2～3名副主任以上醫(yī)師討論解決。

1.6.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，由雙人分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，數(shù)據(jù)二次檢驗(yàn)，修正數(shù)據(jù)庫。用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，分析證候、證候要素的頻次、頻率及構(gòu)成比，采用系統(tǒng)聚類分析法(歐氏距離)，將文獻(xiàn)病例所得證候要素、證候靶位聚類分析，從而選出具有代表性的病位、病性作分析，以探索運(yùn)動神經(jīng)元病中醫(yī)證候要素的分布及組合規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的收集結(jié)果

依據(jù)擬定的檢索詞，從3個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中共檢索到文獻(xiàn)514篇。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步評定與篩選，共收集合格文獻(xiàn)64篇，共納入運(yùn)動神經(jīng)元病文獻(xiàn)病例1353例。

2.2 證候分布情況

將1353例文獻(xiàn)病例中涉及證型按上述行業(yè)規(guī)范名稱后得證型43個(gè)，證型頻次1488次。將所得證型按病性虛實(shí)分類，18個(gè)證型屬表實(shí)證，16個(gè)證型屬本虛證，9個(gè)證型屬于本虛標(biāo)實(shí)證。其中本虛證出現(xiàn)頻次最多，占所有證型的77.82%。本虛證中出現(xiàn)頻次最高的3個(gè)證型依次為脾胃氣虛、脾腎虧虛、肝腎(精血)虧虛。標(biāo)實(shí)證中頻次最高的濕熱蘊(yùn)結(jié)證，本虛標(biāo)實(shí)中頻次最高的是虛風(fēng)證。結(jié)果見表1。

2.3 證候要素的分布規(guī)律

證候要素是組成證候的最小單元[15]，為規(guī)范與簡化辨證，按上述標(biāo)準(zhǔn)將證候分解為證候要素，提取對應(yīng)的證候靶位，研究本病的證候要素、證候靶位分布規(guī)律。

在1353例文獻(xiàn)病例中，共提取證候要素14個(gè)，按出現(xiàn)頻率降序排列，寒、津虧、氣逆三個(gè)證候要素出現(xiàn)頻率較低，代表性較差，予以排除。取11個(gè)常見證候要素，其中虛性證候要素5個(gè)，按頻率降序排列依次為氣虛、血虛、精虧、陽虛、陰虛，實(shí)性性證候要素6個(gè)，依次為熱、血瘀，濕、痰、內(nèi)風(fēng)、氣郁，其中氣虛、精虧、血虛最為常見。結(jié)果見表2。

表1 運(yùn)動神經(jīng)元病證型頻次分布

表2 運(yùn)動神經(jīng)元病證候要素分布情況

2.4 證候靶位的分布規(guī)律

將1353例文獻(xiàn)病例中相應(yīng)證候分解為證候要素，同時(shí)提取其證候靶位，提取證候靶位8個(gè)，出現(xiàn)頻率最高的依次為脾(67.18%)、腎(54.69%)、胃(28.6%)、肝(25.28%)。結(jié)果見表3。

表3 運(yùn)動神經(jīng)元病證候靶位分布情況

2.5 證候要素及靶位的組合

在證候要素辨證體系中，采用“升階”的辦法進(jìn)行應(yīng)證組合，即通過證候要素之間的組合，證候要素與證候靶位的組合，進(jìn)行靈活動態(tài)的辨證。為反應(yīng)本病的應(yīng)證組合規(guī)律，本研究仔細(xì)研讀篩選所得運(yùn)動神經(jīng)元病文獻(xiàn)，其中62篇涉及證候要素組合，對證候要素組成形式結(jié)合證候靶位進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、歸類并進(jìn)行構(gòu)成比分析，研究本病證候要素的應(yīng)證組合規(guī)律。

將證候要素組合形式歸為三類：分別為單一證候要素、兩證候要素組合和三種及以上證候要素組合。其中單一證候要素組合最多，構(gòu)成比為63.54%，其次為兩種證候要素，構(gòu)成比為30.59%。三種及以上證候要素組合形式多樣，可見三種、四種、五種、七種證候要素組合的形式。

2.5.1 單一證候要素及靶位 分析本病具體證候要素組合形式，在單一證候要素中，氣虛出現(xiàn)頻次最高，其次為陽虛。氣虛的證候靶位以脾、胃、腎為主，陽虛的證候靶位以脾、腎為主。結(jié)果見表4。

2.5.2 兩證候要素及靶位 在兩證候要素組合中，以精虧+血虛出現(xiàn)的頻率最高，其次為濕+熱。精虧+血虛的證候靶位主要位于肝腎，濕+熱無明確證候靶位。結(jié)果見表5。

表4 單一證候要素及證候靶位組合情況(≥2%)

表5 兩證候要素組合及證候靶位組合情況(≥2%)

2.5.3 三種及以上證候要素及靶位 三種及以上證候要素組合中，精虧+血虛+濕+熱與氣虛+痰+瘀最為多見，證候靶位分別在肝、腎和腎。結(jié)果見表6。

表6 三種及以上證候要素組合及證候靶位組合情況(≥2%)

2.6 證候要素聚類分析

根據(jù)證候要素及證候靶位頻率分析結(jié)果，將常見證候要素、證候靶位、證候要素結(jié)合證候靶位分別采用系統(tǒng)聚類，得到以下結(jié)果。

證候要素聚類結(jié)果顯示：氣虛為一類；血虛為一類；精虧、濕、痰、血瘀、熱等聚為一類；陰虛、陽虛、內(nèi)風(fēng)、氣郁等聚為一類。

證候要素靶位聚類結(jié)果顯示：脾、腎聚為一類；胃、肝聚為一類；肺、經(jīng)絡(luò)聚為一類。

證候要素結(jié)合證候靶位聚類結(jié)果顯示：氣虛、脾、腎聚為一類；血虛、肝、胃聚為一類；精虧、濕、痰、血瘀、熱、陰虛、陽虛、內(nèi)風(fēng)、氣郁、肺、經(jīng)絡(luò)等聚為一類。結(jié)果見圖1。

圖1 運(yùn)動神經(jīng)元病證候要素聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 中醫(yī)病名

研究運(yùn)動神經(jīng)元病的中醫(yī)證候要素，為避免與其他疾病造成混淆，首先明確其中醫(yī)學(xué)病名，運(yùn)動神經(jīng)元病在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中并無完全對應(yīng)的病名，但自《黃帝內(nèi)經(jīng)》開始，歷代醫(yī)家即根據(jù)運(yùn)動神經(jīng)元病的臨床表現(xiàn)，對其病癥進(jìn)行論述。以肌肉無力、肌肉萎縮等為主要表現(xiàn)的大多歸于“痿病/證”范疇；若見聲音嘶啞、言語不清，可歸于“失語”“風(fēng)痱”“喑痱”范疇；若見肌束顫動，或肢體呈痙攣性癱瘓，又可將其歸屬于“顫病”“痙病”范疇。現(xiàn)代臨床醫(yī)家大多以痿病論治本病，但中醫(yī)痿病尚包含多發(fā)性硬化、重癥肌無力等多種疾病，且無法囊括患者肢體僵直，言語不清等癥，研究小組認(rèn)為可將“運(yùn)動神經(jīng)元病”作為中醫(yī)的一個(gè)獨(dú)立研究對象，并將其按照國際化診斷標(biāo)準(zhǔn)明確地界定。

3.2 基于證候要素辨證方法的病因病機(jī)分析

3.2.1 證候要素分布 文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動神經(jīng)元病最常見的證型依次為脾胃氣虛、脾腎虧虛、肝腎(精血)虧虛等虛證，可見濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰濕阻絡(luò)、痰瘀阻絡(luò)等實(shí)證，本虛標(biāo)實(shí)證以虛風(fēng)證多見。將運(yùn)動神經(jīng)元病主要證候要素按虛實(shí)歸類，虛性證候要素為氣虛、精虧、血虛、陽虛等，實(shí)性證候要素為熱、血瘀、濕、痰、內(nèi)風(fēng)等，其中出現(xiàn)頻率前三的證候要素分別為氣虛(64.52%)、血虛(23.06%)、精虧(18.33%)。運(yùn)動神經(jīng)元病證候靶位主要在脾(67.18%)、腎(54.69%)、胃(28.6%)、肝(25.28%)。證候要素聚類分析結(jié)果顯示：(1)氣虛、脾、腎聚為一類，《醫(yī)林類證集要·痿門篇》云“四肢不舉，舌本強(qiáng)，足痿不收，痰涎有聲，皆屬于土”。所謂土者脾也，脾主肌肉四肢，脾虛，故本病患者常見四肢不舉，足痿不收，痰涎頻多。《素問·脈解篇》曰“內(nèi)奪而厥，則為喑俳，此為腎虛”。運(yùn)動神經(jīng)元病患者常見肌肉無力萎縮、流涎等癥，脾腎氣虛，先后天之本失養(yǎng)，氣血生化乏源，四肢不能濡養(yǎng)則肌肉無力萎縮，腎水失主，脾失健運(yùn)，水液代謝、輸布失常則致涎多不能自止。(2)血虛、肝、胃聚為一類，運(yùn)動神經(jīng)元病患者常表現(xiàn)為肌肉無力萎縮、肢體拘攣，而本病平均發(fā)病年齡位于48～54歲之間[16]，《素問·上古天真論篇》云“丈夫……七八，肝氣衰，筋不能動”，肝血衰少，筋失所養(yǎng)，則會導(dǎo)致肢體屈伸不利，易于疲勞，甚至痿廢不用，肌肉瞤動，肢體拘攣等癥。(3)精虧、濕、痰、血瘀、熱、陰虛、陽虛、內(nèi)風(fēng)、氣郁、肺、經(jīng)絡(luò)等聚為一類，本病后期氣血陰陽俱虛、精氣衰敗，痰濕、淤血等病理產(chǎn)物叢生，出現(xiàn)肢體痿廢不用、痰多難咯、呼吸困難等危重表現(xiàn)，呈現(xiàn)以虛為主，虛實(shí)錯(cuò)雜的復(fù)雜病機(jī)，預(yù)后極差。

文獻(xiàn)研究結(jié)果中運(yùn)動神經(jīng)元病證候要素較少涉及毒邪，而本病起病隱匿，患者發(fā)病前多體健，臨床特點(diǎn)突出，發(fā)病即表現(xiàn)為臟腑嚴(yán)重虛損證候，臨床癥狀具有較高的同質(zhì)性，病情呈進(jìn)行性進(jìn)展趨勢。有研究認(rèn)為本病毒邪致病為直接原因[17]。筆者導(dǎo)師馬斌主任醫(yī)師認(rèn)為本病毒損證候突出，為毒邪隱襲，敗壞形體所致，此處毒邪一作外襲之毒，又作臟腑虛損或病理產(chǎn)物積聚之內(nèi)生毒邪，破壞力極強(qiáng)且不可逆。關(guān)于疾病病位，洪逸銘[18]等認(rèn)為本病脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元選擇性丟失與中醫(yī)“髓減”概念極具吻合，馬斌主任醫(yī)師認(rèn)為本病病位在奇恒之腑—“腦、髓(腦髓、脊髓)”，在里之奇恒之腑由奇經(jīng)八脈與十二正經(jīng)聯(lián)系，進(jìn)而聯(lián)絡(luò)在表之五臟六腑。毒邪侵襲腦、髓，病深邪重，故本病發(fā)病在表，表現(xiàn)為肝、脾、腎、肺等多臟腑的精、氣、血嚴(yán)重虛損證候；發(fā)病在里，表現(xiàn)為腦髓(神經(jīng)元損傷或死亡)神經(jīng)元損傷或死亡，且隨著病進(jìn)邪盛，痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物結(jié)聚，導(dǎo)致奇經(jīng)八脈阻滯不通，五臟精氣不能濡養(yǎng)腦、髓，腦、髓損傷更甚，病情愈加深重。本研究文獻(xiàn)病例中并未涉及毒損腦、髓等相關(guān)病機(jī)，是否忽視了疾病更深層次病變機(jī)制，可依托本研究結(jié)果，開展進(jìn)一步深入探討研究。

3.2.2 證候要素組合 文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示，本病以單一證候要素最常見，以氣虛、陽虛為主，涉及脾、胃、腎等多臟腑；其次為兩種證候要素組合，具體形式以精虧+血虛和濕+熱為主，分別涉及肝和腎。三種及以上證候要素組合形式復(fù)雜，以精虧+血虛+濕+熱與氣虛+痰+瘀最為多見，分別涉及肝、脾和腎。臨床可見本病多以肢體無力起病，伴隨肢冷、尿頻等癥，初起表現(xiàn)為脾腎等臟腑的虛損，以氣虛、陽虛證候多見。隨著疾病進(jìn)展，患者多表現(xiàn)為言語不能、呼吸急促和呼吸衰竭等危重癥候，呈現(xiàn)臟腑虛損益甚，損及肝腎精血，病進(jìn)邪盛，濕熱痰瘀等病理產(chǎn)物堆積、濁毒積聚的病機(jī)狀態(tài)。本病為臨床難治病，辨證難度大，病機(jī)復(fù)雜，但其證候要素組合方式中三種及以上證候要素組合頻次較少，看似與本病病機(jī)復(fù)雜的論述相悖，這與本病病情危重、生存期短、后期患者多無法就診的現(xiàn)實(shí)狀況相關(guān)，實(shí)則更好的反映了本病進(jìn)展迅速、病情急劇下滑的特點(diǎn)。

證候要素的分布及組合簡潔、靈活的展現(xiàn)出運(yùn)動神經(jīng)元病肝脾腎虧虛，以氣虛、精虧、血虛為主，兼有濕、熱、痰、瘀等標(biāo)實(shí)，后期多呈虛實(shí)夾雜之象的復(fù)雜病機(jī)，反映了本病起病隱匿、病情重、進(jìn)展迅速、預(yù)后差的病機(jī)特點(diǎn)。

3.3 總結(jié)與展望

本研究應(yīng)用證候要素辨證方法，通過研究文獻(xiàn)病例，對運(yùn)動神經(jīng)元病患者表現(xiàn)出的證候歸納、提煉出證候要素，進(jìn)行本病證候要素特征分析，借助利用證候要素辨證客觀、科學(xué)、可操作的優(yōu)勢，挖掘疾病病因病機(jī)、闡釋證候特點(diǎn)，進(jìn)一步深化中醫(yī)對本病病機(jī)的認(rèn)知，進(jìn)而為規(guī)范本病的辨證及臨床治療提供參考和依據(jù)。因本研究納入文獻(xiàn)病例有限，影響證候要素統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的精確性，存在一定程度的偏倚。為了解本病整體證候要素特征及演變規(guī)律，可根據(jù)研究結(jié)果設(shè)計(jì)運(yùn)動神經(jīng)元病證候要素診斷量表，搭建多中心協(xié)作研究平臺，進(jìn)行多區(qū)域、大樣本、多時(shí)間點(diǎn)的中醫(yī)深入研究，以求為本病的臨床診療提供更多優(yōu)質(zhì)的循證證據(jù)。