張玉貴 周冰新

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院，福建 漳州 363000）

新生兒黃疸影響84%的足月新生兒[1]。膽紅素誘發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙（bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND）是新生兒期高膽紅素血癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率極高，幸存者常遺留嚴(yán)重后遺癥。臨床上BIND癥狀常不明顯且無特異性，很難界定膽紅素神經(jīng)毒性的精確閾值，尚缺乏一致且有效的早期評價指標(biāo)。聽覺系統(tǒng)對膽紅素的神經(jīng)毒性尤為敏感，聽覺腦干誘發(fā)電位（auditory brainstem response，ABR）可反映聽覺傳導(dǎo)通路（耳蝸至腦干）的電生理活動，幾乎不受患者意識狀態(tài)及鎮(zhèn)靜劑等的影響，多次重復(fù)刺激，反應(yīng)也不減弱或消失，結(jié)果客觀、穩(wěn)定。我院對重度高膽紅素血癥腦損傷足月新生兒進(jìn)行ABR檢查，探討ABR檢查在新生兒重度高膽紅素血癥腦損傷早期診斷中的應(yīng)用價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2014年6月期間于我院新生兒科住院治療的124例重度高膽紅素血癥腦損傷足月新生兒為研究對象，調(diào)查患兒的臨床資料及實驗室檢查結(jié)果，對新生兒進(jìn)行ABR、顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，根據(jù)ABR/顱腦MRI檢查結(jié)果分為ABR組（ABR/顱腦MRI異常）和對照組（ABR/顱腦MRI正常）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡≥37周，且＜42周；②出生體質(zhì)量≥2500 g，且＜4000 g；③血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）＞342 μmol/L，以未結(jié)合膽紅素升高為主；④無顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染等導(dǎo)致的顱內(nèi)損傷；⑤無先天畸形；⑥無耳毒性及鎮(zhèn)靜藥使用史、家族性耳聾史；⑦臨床上未發(fā)現(xiàn)典型膽紅素腦病癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院之前已進(jìn)行相關(guān)治療；遺傳性線粒體代謝病、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、一氧化碳中毒、高鎂血癥等患兒。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 對入院時TSB檢測水平＞342 μmol/L的患兒采用統(tǒng)一制訂的調(diào)查表收集患兒及其產(chǎn)婦的臨床資料，研究者通過詢問產(chǎn)婦及從住院病例中摘錄獲取，內(nèi)容包括：孕次、產(chǎn)次、胎齡、出生體質(zhì)量、性別、入院日齡、血常規(guī)（白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、血小板壓積、平均血小板體積）、TSB、清蛋白、TSB/清蛋白、每日TSB下降數(shù)值、光療時間、丙種球蛋白用量、ABO血型不合溶血、新生兒敗血癥、頭顱血腫、紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（red blood cell glucose-6-phosphate dehydrogenase def iciency，G-6-PD）等。

1.2.2 ABR檢測 采用美國智聽公司Smart EP誘發(fā)電位儀進(jìn)行ABR檢測。所有檢查由兩名不知患兒臨床病史的耳鼻喉專科醫(yī)師完成并進(jìn)行結(jié)果判讀。ABR檢查一般于入院3 d內(nèi)完成，所有患兒于出生后5～10 d完成。ABR異常評判標(biāo)準(zhǔn)：Ⅴ波反應(yīng)閾值＞30 dBnHL；各波缺失；Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期＞各年齡段正常值范圍均為異常。

1.2.3 顱腦MRI檢查 顱腦MRI檢查采用Philips Achieva 1.5T超導(dǎo)型磁共振掃描儀。顱腦MRI檢查一般于入院3 d內(nèi)完成，所有患兒于出生后5～10 d完成。頭顱MRI異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1WI高信號。

1.3 觀察指標(biāo) 以顱腦MRI檢查結(jié)果是否異常作為診斷BIND的金標(biāo)準(zhǔn)，對ABR檢查診斷BIND進(jìn)行評價分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 研究期間共收治149例重度高膽紅素血癥足月新生兒，19例患兒家屬拒絕進(jìn)行ABR/顱腦MRI檢查及6例患兒出現(xiàn)典型急性膽紅素腦病表現(xiàn)、患兒自動出院等原因，最終共124例患兒納入本研究。其中男69例，女55例；第一產(chǎn)次78例，第二產(chǎn)次43例，第三產(chǎn)次3例；胎齡（39.18±1.15）周；入院日齡為（4.18±1.60）d；出生體質(zhì)量為（3.20±0.42）kg；入院TSB為（406.18±78.41）μmol/L。

2.2 ABR檢查結(jié)果 根據(jù)ABR檢查結(jié)果是否異常分成兩組，ABR組（ABR異常）：共有24例，占19.35%；男13例，女11例；出生體質(zhì)量為（2.93±0.35）kg；胎齡為（38.51±1.05）周；入院日齡為（4.31±1.69）d；入院時TSB水平為（436.39±69.10）μmol/L。對照組（ABR正常）：共有100例，占80.65%；男56例，女44例；出生體質(zhì)量為（3.30±0.42）kg；胎齡為（39.33±1.02）周；入院日齡為（4.27±1.44）d；入院時TSB水平為（402.6±67.3）μmol/L。ABR組Ⅴ波反應(yīng)閾值＞30 dBnHL；各波缺失；Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潛伏期＞各年齡段正常值。兩組患兒臨床上均未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)。ABR組中ABO血型不合溶血10例（41.67%）、敗血癥14例（58.33%）、頭顱血腫10例（41.67%）、G-6-PD 1例（4.17%）、新生兒缺氧缺血性腦病5例（20.83%）、顱腦出血10例（41.67%），其中同時存在上述兩種疾病者11例（45.83%）；對照組中ABO血型不合溶血17例（17.00%）、敗血癥35例（35.00%）、頭顱血腫19例（19.00%）、G-6-PD 15例（15.00%）、新生兒缺氧缺血性腦病17例（17.00%）、顱腦出血18例（18.00%），其中同時存在上述兩種疾病者27例（27.00%）。兩組患兒住院期間均按照TSB水平給予相應(yīng)方案治療。出院后隨訪4個月，ABR組2例失訪，對照組8例失訪。ABR組24例患兒出院3個月后進(jìn)行ABR測試仍有3例存在異常，進(jìn)行健康體檢時發(fā)現(xiàn)存在抬頭不穩(wěn)等表現(xiàn)，其余ABR測試通過患兒的智能發(fā)育未見明顯異常。對照組患兒出院3個月后復(fù)查ABR均正常、智能發(fā)育未見明顯異常。

2.3 顱腦MRI檢查結(jié)果 根據(jù)顱腦MRI檢查結(jié)果是否異常分成兩組。ABR組（顱腦MRI異常）：共有22例，占17.74%；男9例，女13例；出生體質(zhì)量為（2.96±0.34）kg；胎齡為（38.59±1.04）周；入院日齡為（3.98±1.55）d；入院時TSB水平為（440.30±69.40）μmol/L。對照組（顱腦MRI正常）：共有102例，占82.26%；男60例，女42例；出生體質(zhì)量為（3.28±0.43）kg；胎齡為（39.30±1.04）周，入院日齡為（4.34±1.47）d；入院時TSB水平為（402.40±67.01）μmol/L。ABR組患兒顱腦MRI均表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性T1WI高信號。ABR組血型不合溶血7例（31.82%）、敗血癥13例（59.09%）、頭顱血腫9例（40.91%）、G-6-PD 1例（4.55%）、新生兒缺氧缺血性腦病5例（22.73%）、顱腦出血10例（45.45%），其中同時存在上述兩種疾病者13例（59.09%）；對照組ABO血型不合溶血17例（16.67%）、敗血癥35例（34.31%）、頭顱血腫19例（18.63%）、G-6-PD 15例（14.71%），其中同時存在上述兩種疾病者28例（27.45%）。兩組患兒住院期間均按照TSB水平給予相應(yīng)方案治療。出院后隨訪4個月，ABR組2例失訪，對照組8例失訪。ABR組22例患兒出院3個月后進(jìn)行ABR測試仍有3例存在異常且有抬頭不穩(wěn)等表現(xiàn)，其余ABR測試通過患兒的智能發(fā)育未見明顯異常。對照組患兒出院3個月后復(fù)查ABR全部正常、智能發(fā)育未見明顯異常。

2.4 ABR檢查對足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷的診斷結(jié)果 以顱腦MRI檢查結(jié)果是否異常為診斷BIND的金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，ABR對BIND診斷的敏感度為90.91%，特異度為96.08%，陽性預(yù)測值為83.33%，陰性預(yù)測值為98.00%，誤診率（假陽性率）為3.92%，漏診率（假陰性率）為9.09%，陽性似然比為23.191，陰性似然比為0.095。見表1。

表1 ABR檢查對足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷的診斷結(jié)果

3 討論

2010年國內(nèi)報道BIND總病死率達(dá)10.3%，幸存者常遺留有核黃疸四聯(lián)癥和智力低下等不可逆性、災(zāi)難性后遺癥[2]。柳秋菊[3]認(rèn)為膽紅素聚集、聯(lián)結(jié)階段神經(jīng)元興奮性改變表現(xiàn)為電生理異常，但未見臨床癥狀，無形態(tài)學(xué)改變，此階段神經(jīng)損害尚可逆；若損害進(jìn)一步加重則神經(jīng)元出現(xiàn)核固縮、崩解，損傷不可逆。膽紅素的神經(jīng)毒性具有時間、濃度依賴性及進(jìn)行性進(jìn)展的特點，所以早期識別是BIND防治的重中之重。

以往臨床認(rèn)為TSB＞20 mg/dL時容易發(fā)生BIND，但Paul等[4]對140例TSB＞25 mg/dL足月新生兒進(jìn)行研究，其中包括TSB＞30 mg/dL 10例，隨訪了其中132例，無BIND發(fā)生，可見TSB不能很好地預(yù)測BIND。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)MRI檢查結(jié)果顯示雙側(cè)蒼白球區(qū)T1WI高信號是BIND急性期的特異性表現(xiàn)，相同部位出現(xiàn)T2WI高信號是慢性BIND的特異性表現(xiàn)，T2WI高信號改變提示預(yù)后不良[5]。故目前常用顱腦MRI特異性表現(xiàn)作為診斷高膽紅素血癥腦病的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。

研究證實聽力受損是高膽紅素血癥神經(jīng)損害最敏感的指標(biāo)，其特征是聽神經(jīng)功能異常而耳蝸功能正常[7]。膽紅素特別容易損傷耳蝸神經(jīng)核、上橄欖復(fù)合體、四疊體下丘等聽神經(jīng)核，導(dǎo)致蝸后性聽力損失，而且隨著膽紅素水平升高，聽力損害發(fā)生率越高。羅煉等[8]將77例新生兒分成對照組和觀察組，兩組均行ABR檢查；對照組：非高膽紅素血癥新生兒（＜221 μmol/L）20例；觀察組：高膽紅素血癥新生兒57例，包括輕度組（221～280 μmol/L）17例、中度組（281～342 μmol/L）20例、重度組（＞342 μmol/L）20例；結(jié)果發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥患兒的ABR結(jié)果與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高膽紅素血癥輕度、中度與重度組患兒ABR檢查結(jié)果比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；故作者認(rèn)為高膽紅素血癥可引起新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害，ABR檢查可早期發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥造成新生兒的腦損傷，而且新生兒的腦損傷與膽紅素水平并非完全的線性關(guān)系，輕度膽紅素升高即可引起新生兒的腦損傷，對高膽紅素血癥新生兒均應(yīng)進(jìn)行ABR檢查以早期發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥引起的腦損傷。羅江萍等[9]將60例高膽紅素血癥新生兒按膽紅素水平分成3組，同時選同期正常新生兒20例為對照組進(jìn)行研究，結(jié)論為：高膽紅素血癥新生兒ABR狀態(tài)明顯異常，且不同膽紅素水平者的狀態(tài)存在明顯差異。丁香平等[10]對96例黃疸患兒進(jìn)行ABR檢測，包括非重癥黃疸組69例（血膽紅素≤342 μmol/L），重癥黃疸組27例（血膽紅素＞342 μmol/L），同時選擇30例正常新生兒作為對照組，發(fā)現(xiàn)在血膽紅素水平≤342 μmol/L時，ABR異常主要表現(xiàn)在Ⅴ波潛伏期延長；在血膽紅素水平＞342 μmol/L時，各波潛伏期及聽閾明顯發(fā)生改變，提示開始有聽力損害發(fā)生，是膽紅素腦病早期診斷的敏感指標(biāo)。

本研究中124例重度高膽紅素血癥腦損傷足月新生兒ABR異常為24例，其中僅2例患兒表現(xiàn)為嗜睡、1例患兒表現(xiàn)為吸吮力較差，這充分說明在高膽紅素血癥腦損傷中ABR異常早于臨床癥狀，可用于BIND早期診斷；以顱腦MRI檢查結(jié)果是否異常為診斷BIND的金標(biāo)準(zhǔn)，對ABR對足月新生兒重度高膽紅素血癥腦損傷的診斷價值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其診斷BIND的特異度為96.08%、敏感度為90.91%，誤診率為3.92%，漏診率為9.09%，說明ABR檢查用于診斷BIND的可信度高。本研究中ABR診斷BIND的陽性似然比達(dá)23.191，說明用ABR來診斷BIND的可行性很高，陰性似然比為0.095，說明其排除BIND的可行性亦較高。但是輕、中度耳蝸性感音性聽力下降時，ABR可正常，且ABR不能反映低頻聽力異常、不能反映腦干水平以上中樞性聽力損害，這可能是其陽性預(yù)測值、敏感度偏低的原因（分別為83.33%和90.91%），因ABR檢查重復(fù)性好，且高膽紅素血癥腦損傷呈動態(tài)變化過程，臨床應(yīng)用上可多次進(jìn)行ABR檢查進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測提高其陽性預(yù)測值及敏感度。

綜上所述，ABR在足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷早期診斷中具有重要的診斷價值。建議對存在高危因素的足月新生兒高膽紅素血癥腦損傷患兒及早進(jìn)行ABR檢查；對于ABR初次檢查結(jié)果陰性的患兒可給予動態(tài)監(jiān)測，并結(jié)合顱腦MRI檢查，以提高BIND的早期診斷率。ABR異常尤其是ABR嚴(yán)重異常的患兒應(yīng)給予隨訪監(jiān)測，提高患兒的生存質(zhì)量。