王德琴，繆嫻靜，周永華，崔益鴻，陳 宇，高 健

(南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院腎臟內(nèi)科，江蘇 南通 226600)

終末期腎病患者常常存在全身性的微炎癥狀態(tài)，會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激和感染等，影響到患者的治療質(zhì)量[1-2]。對(duì)于接受維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)的患者來說，體內(nèi)大小不同的毒素分子對(duì)患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，因此如何清除尿毒癥患者體內(nèi)的各種大和中分子就具有重要的臨床意義。MHD患者的常見并發(fā)癥是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)，也更是其最主要的死亡原因，其中動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致CVD的重要原因。另外有研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化情況可被頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima thickness，IMT)較好的呈現(xiàn)，目前其已是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化程度不可或缺的指標(biāo)[3]。本研究以MHD患者為研究對(duì)象，我們研究高通量和低通量血液透析對(duì)患者頸動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)等的影響，以期找到一種更有效的方法來延緩MHD患者的發(fā)病。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年12月—2018年12月在我院血液凈化中心進(jìn)行治療的MHD患者共68例，將患者隨機(jī)分為兩組。觀察組33例，男性17例，女性16例，年齡43～71歲，平均(56.2±10.7)歲，病程6～60個(gè)月。對(duì)照組35例，男性18例，女性16例，年齡39～73歲，平均(57.9±13.6)歲，病程6～66個(gè)月。所選68例患者均符合末期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且都進(jìn)行過血液透析治療。在記錄患者的原發(fā)疾病中，發(fā)現(xiàn)觀察組患慢性腎小球腎炎16例、糖尿病腎病12例、高血壓腎病3例、多囊腎病2例，對(duì)照組患慢性腎小球腎炎18例、糖尿病腎病10例、高血壓腎病4例、多囊腎病3例。上述數(shù)據(jù)均已排除有透析禁忌證。2組性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限，年齡18～75歲；②患者采用MHD治療時(shí)間≥3個(gè)月，且每周透析治療3次，每次透析4 h，其中尿素清除分?jǐn)?shù)≥1.3，患者透析時(shí)均采用標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽，透析液成分有：鉀2.0 mmol/L，鈉140 mmol/L，鈣1.25 mmol/L；③患者及其家屬知曉并確認(rèn)同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾發(fā)生急性心腦血管事件患者；②近3個(gè)月有大出血或有其他感染者；③有精神疾病或中途不配合的患者；④入選前用過激素或者免疫抑制劑者，或治療時(shí)間已經(jīng)超過3個(gè)月的患者；⑤患有結(jié)締組織疾病或腫瘤的患者。

本研究已經(jīng)過南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法 兩組患者均采用金寶血透機(jī)進(jìn)行透析，選擇前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為透析通路，另透析期間使用低分子肝素進(jìn)行抗凝作用，并且設(shè)置血流量在300～400 mL/min之間，透析液流量為600 mL/min，超濾量為每次1.5～2.0 L，4 h/次，3次/周。對(duì)照組則采用低通量血液透析，且使用F8低通量聚砜膜透析器。觀察組使用高通量聚醚砜膜血液透析器，面積為1.5 m2，超濾系數(shù)為42 mL·mmHg-1·h-1(1 mmHg=0.133 kPa)；透析過程中所用透析用水均為超純反滲水，其中血流量在300～350 mL/min之間，透析液流量為500 mL/min，同樣也是4 h 次，3次/周。收集兩組患者透析前及透析12個(gè)月后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室的指標(biāo)。采兩組患者的靜脈血3 mL作用，離心后取血清檢測。炎癥指標(biāo)有白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；腎功能指標(biāo)有尿素氮(urea nitrogen，BUN)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)及血肌酐(serum creatinine，SCr)；甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)；營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)有血紅蛋白(hemoglobin，Hb)，白蛋白(albumin，Alb)。營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)及PTH，均采用浙江夸克生物科技有限公司試劑盒進(jìn)行檢測，炎癥指標(biāo)采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法進(jìn)行檢測。同時(shí)需要采集患者身高、體重，來計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。

使用荷蘭飛利浦HD15彩色多普勒超聲儀進(jìn)行頸動(dòng)脈彩色超聲檢查，在超聲室進(jìn)行固定專人單盲檢查。被檢查者取仰臥位，在左心室舒張末期，且距頸總動(dòng)脈分叉10 mm處測定IMT、血流情況及頸總動(dòng)脈粥樣斑塊面積。采取美國心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)標(biāo)準(zhǔn)，粥樣斑塊被定義成局限性回聲結(jié)構(gòu)突出官腔，且厚度≥1.3 mm；而IMT增厚定義成頸總動(dòng)脈處IMT≥1.0 mm；以粥樣斑塊及IMT 增厚形成為頸動(dòng)脈粥樣硬化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組患者IL-6、hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血液透析治療12個(gè)月后，兩組患者的IL-6、hs-CRP值均下降，觀察組IL-6、hs-CRP值下降得更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組患者炎癥因子水平比較

2.2兩組治療前后營養(yǎng)狀態(tài)比較 透析前對(duì)照組和觀察組患者營養(yǎng)狀態(tài)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血液透析治療12個(gè)月后，對(duì)照組患者Hb、Alb、BMI較治療前并無明顯改善，但是觀察組患者的以上營養(yǎng)指標(biāo)較治療前有顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組患者營養(yǎng)狀態(tài)比較

2.3兩組治療前后頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)比較 頸動(dòng)脈超聲篩選發(fā)現(xiàn)，治療前頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，對(duì)照組19例、觀察組17例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前，對(duì)照組和觀察組發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化患者IMT、斑塊面積、頸動(dòng)脈血流方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血液透析治療12個(gè)月后，對(duì)照組患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的上述指標(biāo)，與治療前相比并無顯著改善，但觀察組的IMT、斑塊面積都小于治療前，并且頸動(dòng)脈血流速度高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組患者頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)比較

2.4兩組治療前后腎功能以及PTH指標(biāo)比較 透析前，對(duì)照組和觀察組患者PTH水平及腎功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血液透析治療12個(gè)月后，兩組患者PTH水平及腎功能較透析前均有顯著降低，觀察組以上指標(biāo)改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組患者腎功能以及PTH水平比較

3 討 論

目前終末期腎病患者最主要的治療手段還是血液透析，隨著國家相關(guān)醫(yī)保政策的改革及醫(yī)療水平的快速發(fā)展，更多的終末期腎病患者能夠接受血液透析治療手段，也因此，終末期腎病患者的生存率及生活質(zhì)量與以前相比也得到了明顯的提高。然而，心血管病變目前仍是導(dǎo)致尿毒癥患者死亡的主要原因，其發(fā)生率較普通人群高10～20倍[4]。在臨床上，尋找更為有效地干預(yù)心血管疾病發(fā)生的治療方法一直是醫(yī)務(wù)工作者努力的方向。

終末期腎病通常伴發(fā)心血管病變，這是一個(gè)復(fù)雜的生化過程，受到各種炎癥因子、鈣磷代謝異常、高同型半胱氨酸血癥、營養(yǎng)狀態(tài)、脂質(zhì)代謝紊亂等多種因素的影響。終末期腎病患者常常存在全身性的微炎癥狀態(tài)[5]。長期慢性炎癥在一定程度上會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)機(jī)體釋放炎癥因子，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞氧化應(yīng)激和穩(wěn)態(tài)平衡，導(dǎo)致血管損傷，加快心腦血管的動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程[6]。同時(shí)，長期炎癥反應(yīng)也會(huì)加強(qiáng)機(jī)體的蛋白質(zhì)代謝，如降低Alb的合成、促進(jìn)Hb的降解，造成營養(yǎng)不良，導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，增加了感染的概率、延緩感染病灶的吸收，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)[7-8]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組研究對(duì)象的促炎因子水平顯著高于正常值范圍，而Hb、Alb的水平均低于正常，提示終末期腎病患者處于炎癥、營養(yǎng)不良狀態(tài)，為心血管疾病的高危人群。

近年來，已經(jīng)有非常多的研究證據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)質(zhì)就是炎癥反應(yīng)[9]。動(dòng)脈粥樣硬化在慢性腎臟病(chronic renal failure，CKD)患者的各個(gè)階段都可能發(fā)生，因此需要提前采取措施進(jìn)行預(yù)防規(guī)避。之前有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者較同齡非CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率高大概10～20倍，這是相當(dāng)驚人的概率。當(dāng)CKD患者最終發(fā)展成為終末期腎臟病時(shí)，這時(shí)候往往需要進(jìn)行MHD。然而在MHD患者中，由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致了心血管疾病，這往往是造成MHD患者出現(xiàn)并發(fā)癥和最終死亡的最主要原因[10]。MHD 患者除一些非常傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素(如吸煙、肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂等)外，還有一些其他特殊的危險(xiǎn)因素，例如腎功能減退、鈣磷代謝紊亂、氧化應(yīng)激以及尿毒癥毒素等[11]。β2-MG是細(xì)胞表面人類淋巴細(xì)胞抗原β鏈部分，屬于中分子尿毒癥毒素。腎臟為β2-MG唯一排泄器官，當(dāng)慢性腎功能衰竭時(shí)β2-MG排泄障礙，導(dǎo)致其在人體內(nèi)異常升高。

之前有研究表明，MHD患者動(dòng)脈粥樣硬化程度與β2-MG的水平呈正相關(guān)，因此β2-MG的水平同樣也是并發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素[12]。所以如前所述，改善MHD患者炎癥、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及營養(yǎng)狀態(tài)，這些對(duì)于提高M(jìn)HD患者的生存質(zhì)量，降低心血管疾病的發(fā)生率，并且最終降低患者的病死率都有著很重要的意義，因此值得進(jìn)一步研究。高通透量血液透析是采用對(duì)水和溶質(zhì)等物質(zhì)有很高通透性能的透析器進(jìn)行血液透析，其不僅可以去除血液中小分子毒素，也能去除血液中的一些大分子毒素，因此可以有效去除炎癥因子，減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，而且可以中斷由炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)狀態(tài)，所以可以增加患者食欲，減輕毒素對(duì)心血管的破壞，進(jìn)而改善MHD患者的營養(yǎng)不良、鈣磷代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)、貧血、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的危險(xiǎn)因素[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)低通透量血液透析患者相比，高通透量血液透析患者血清炎癥因子、腎功能、PTH水平下降更為明顯，Hb、Alb、BMI等營養(yǎng)指標(biāo)顯著改善，進(jìn)一步表明高通透量血液透析可有效緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者營養(yǎng)狀態(tài)。另外，本研究結(jié)果還表明，血液透析治療12個(gè)月后，對(duì)照組患者的頸動(dòng)脈斑塊面積、IMT、頸動(dòng)脈血流比治療前無明顯改善，而觀察組的IMT、斑塊面積均低于治療前，且頸動(dòng)脈血流速度較治療前顯著升高，說明高通透量血液透析在改善動(dòng)脈粥樣硬化方面有積極作用。

綜上所述，高通透量血液透析通過減輕尿毒癥MHD患者的炎癥狀態(tài)、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、改善其營養(yǎng)狀態(tài)，能減少心血管疾病的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量、延長生存期、降低病死率。