芮法娟，楊紅麗，呂卓珍，郭朝陽，任萬華，秦成勇，李曉梅，李婕,

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021；2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院；3東營市人民醫(yī)院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指除乙醇和其他明確的肝損傷因素外，以肝脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。該疾病可分為以下表型：以孤立性脂肪變性為特征的非酒精性肝脂肪變和侵襲性更強(qiáng)的、以細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤為特征的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。NAFLD呈全球流行趨勢(shì)，是日益增長的肝硬化和肝癌的致病原因之一，目前已成為全球公認(rèn)的第一大慢性肝病。NAFLD的患病率隨著代謝相關(guān)疾病——肥胖、糖尿病和代謝綜合征(MS)發(fā)病的增加呈逐年增長趨勢(shì)。現(xiàn)就NAFLD的流行病學(xué)研究進(jìn)展綜述如下。

1 NAFLD的患病率和發(fā)病率

NAFLD的患病率存在地域差異。在全世界一般人群的患病率為25.24%，其中中東(31.79%)及南美地區(qū)(30.45%)患病率最高，非洲最低(13.48%)，亞洲地區(qū)患病率(27.37%)高于北美地區(qū)(24.13%)[2]。我們前期對(duì)亞洲的NAFLD患病率進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示亞洲一般人群中NAFLD患病率為29.62%；亞洲NAFLD患病率呈逐年增加趨勢(shì)，1999年至2005年為25.28%，2006年至2011年為28.46%，2012年至2017年為33.90%；亞洲國家中印度尼西亞患病率最高(51.04%)，日本最低(22.28%)，中國大陸患病率為29.81%[3]。希臘的一項(xiàng)尸檢研究顯示，肝脂肪變性患者約占31.3%，NASH患者占39.8%。目前以人群為基礎(chǔ)的NAFLD患病率男性為30%～40%，女性為15%～20%，在2型糖尿病患者中更高(高達(dá)70%)[4]。研究表明[3]，在亞洲國家，男性(37.11%)患病率高于女性(22.67%)，45歲以上人群(32.23%)患病率高于45歲以下人群(26.61%)，肥胖人群中NAFLD患病率可高達(dá)52.65%。

目前，有關(guān)NAFLD發(fā)病率的相關(guān)研究相對(duì)較少。據(jù)報(bào)道，NAFLD在全球一般人群的發(fā)病率為30/10萬～1 000/10萬。一項(xiàng)對(duì)8個(gè)國家(中國、法國、德國、意大利、日本、西班牙、英國和美國)NASH患病率構(gòu)建的markov模型估計(jì)，到2030年NAFLD人群總數(shù)預(yù)計(jì)將增加18.3%，達(dá)到1.090億例，患病率為28.4%；英國的病例增加最多(從2016年的1 408萬例增加到2030年的1 692萬例)，而德國的病例增長最少(從2016年的1 845萬例增加到2030年的2 095萬例，增長率13.5%)；另外，意大利的患病率最高(29.5%)，法國最低(23.6%)[5]。在美國，NAFLD的發(fā)病率呈逐年增長趨勢(shì)，在美國男性和女性中，從2004年至2016年，由于NASH而接受肝移植登記的人數(shù)分別增加了114%和80%，NASH是目前導(dǎo)致美國女性患者接受肝移植的主要原因，有望在未來幾年內(nèi)取代酒精性肝病成為所有患者肝移植的主要適應(yīng)證[6]。

2 NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素

2.1 性別與年齡 性別與年齡增長是NAFLD公認(rèn)的致病危險(xiǎn)因素，其發(fā)病率與年齡增長顯著相關(guān)。一項(xiàng)馬來西亞研究表明，53～60歲的NAFLD患病率最高(43.8%)。20歲以下的人群患病率<20%，60歲以上人群患病率超過40%。研究發(fā)現(xiàn)，美國成年女性中NAFLD的平均發(fā)病年齡為53歲[7]。在50歲之前，女性患病率僅為12%～16%，男性患病率明顯高于女性，是女性的2倍，激素水平導(dǎo)致了性別差異[2,8]。年齡<50歲的患者中，3年、5年、7年和10年累計(jì)進(jìn)展為晚期纖維化的發(fā)生率分別為2.5%、3.8%、5.5%和10.6%，在>50歲的患者中，分別為5.4%、8.5%、14.0%和20.1%，可見年齡與NAFLD患者進(jìn)展為晚期肝纖維化相關(guān)[1]。

2.2 肥胖 肥胖與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。NAFLD在普通人群中的患病率約為25%，肥胖患者NAFLD患病率為70%，病態(tài)肥胖患者高達(dá)85%[9,10]。2017年-2018年澳大利亞全國健康調(diào)查顯示，18歲以上的澳大利亞人中66.9%超重或肥胖，高于1995年的56.2%。西方國家肥胖率居高不下，如新西蘭為30.7%，英國為27%，而美國的肥胖率高達(dá)38.2%[11]。孟加拉國地區(qū)：超重和肥胖患者發(fā)生NAFLD的幾率分別是正常體質(zhì)量患者的4.51倍和10.71倍?？紤]到內(nèi)臟肥胖作為代謝綜合征部分并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的重要性，腰圍的評(píng)估可能更準(zhǔn)確，但BMI與腰圍測(cè)量的優(yōu)劣仍在爭(zhēng)論中，建議用BMI和腰圍來評(píng)估NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展[10]。

2.3 代謝綜合征 MS是肥胖、血脂異常、血糖異常、血壓升高等多種因素相互作用的結(jié)果，90%的NAFLD患者至少具有代謝綜合征的一種表象，超過33%的患者具有代謝綜合征的全部特征。肝臟通過糖異生產(chǎn)生空腹血糖和極低密度脂蛋白；肥胖個(gè)體內(nèi)臟脂肪組織增加導(dǎo)致胰島素抵抗和隨后的高胰島素血癥，增加肝臟VLDL的生成和糖異生性，導(dǎo)致過度的肝脂肪變性[11]。此外，空腹血糖過高和低HDL水平為中—重度脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。有研究表明，慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者的胰島素抵抗非常普遍，慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)增加主要與胰島素抵抗相關(guān)[13]。

2.4 基因與遺傳易感性 多項(xiàng)全基因組研究發(fā)現(xiàn)，諸多基因的單核苷酸多態(tài)性，編碼含類磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3(PNPLA3)與NAFLD疾病的嚴(yán)重程度、進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[11]，PNPLA3基因變異增加了亞洲人群NAFLD的患病率[2]。在肢端肥大癥患者中，PNPLA3易感等位基因攜帶者有發(fā)生肝脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)。編碼跨膜6超家族成員2(TM6SF2)基因中的非同構(gòu)SNP被證實(shí)與NAFLD相關(guān)[14]。在南美洲的拉丁美洲人群體中，TM6SF2 Glu167Lys和PNPLA3 Ile148Met增加了NASH的易感性[14]。

2.5 其他 高尿酸血癥是NAFLD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。慢性腎病會(huì)降低尿酸的排泄，從而使血漿尿酸水平升高，增加NAFLD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。阻塞性睡眠呼吸暫停的慢性間歇性缺氧可增加氧化應(yīng)激、觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致NAFLD加重和肝纖維化的進(jìn)展[15]。胰島素抵抗的多囊卵巢癥狀肥胖婦女有患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并通過產(chǎn)生肝脂肪變性和合并NAFLD影響肝功能[16]。此外，肌少癥[17]、甲狀腺功能減退[18]和低水平載脂蛋白A1[19]均與NAFLD發(fā)生存在相關(guān)性。

3 NAFLD的常見并發(fā)癥

3.1 肝臟相關(guān)并發(fā)癥 肝臟相關(guān)并發(fā)癥(肝硬化、肝癌等)是NAFLD患者的第三大死因，僅次于心血管疾病和肝外惡性腫瘤[11]。在香港地區(qū)，3.7%的NAFLD患者合并有肝纖維化、肝硬化；印度NAFLD患者肝硬化發(fā)生率為2%；日本2.1%的NAFLD患者有明顯纖維化[2]；在美國，NAFLD相關(guān)肝硬化的負(fù)擔(dān)估計(jì)是丙型肝炎(HCV)相關(guān)肝硬化的2倍，預(yù)計(jì)5年內(nèi)將超過HCV成為肝移植的主要適應(yīng)證[11]。瑞典研究表明，在2004年至2017年所有HCC病例，由NAFLD所致的HCC患者為14.4%，其中37%的HCC患者無肝硬化；與其他肝病導(dǎo)致的HCC相比，NAFLD導(dǎo)致的HCC中，無肝硬化的情況下更常見，90%的無肝硬化NAFLD-HCC患者年齡在65歲[20]。研究表明，亞洲人群NAFLD患者肝細(xì)胞癌年發(fā)病率為1.8例/1 000人年，總病死率為5.3例/1 000人年[3]。

3.2 肝臟外相關(guān)并發(fā)癥 NAFLD最常見的肝外疾病是糖尿病(86.29%)，其次是高血壓(85.23%)、高脂血癥(79.81%)、心血管疾病(35.76%)、肺部疾病(18.10%)、腎功能衰竭(15.77%)、甲狀腺疾病(14.95%)和抑郁(9.51%)[21]。NAFLD是導(dǎo)致心血管疾病(CVD)和慢性腎臟疾病(CKDs)的獨(dú)立致病危險(xiǎn)因素[22,23]。德國研究表明，NAFLD是冠心病、心梗和房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。非NAFLD患者CKDs的患病率為5%～35%，NAFLD患者為20%～55%，即使在調(diào)整了傳統(tǒng)的心腎危險(xiǎn)因素后，NAFLD與CKDs的存在和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[4]。一項(xiàng)對(duì)96 595例成年人的薈萃分析表明，NAFLD患者CKD(≥3期)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%[24]。南亞的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)[25]，NAFLD組女性發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期的可能性是非NAFLD組的2倍。

此外，還有研究證實(shí)，NAFLD增加了膽管癌和肝內(nèi)膽管癌[26]、胃食管反流和結(jié)腸憩室及骨密度降低[27]等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而NASH的存在并未增加肝臟特異性發(fā)病率或總體病死率的風(fēng)險(xiǎn)，可見NAFLD本身不是病死率增加的危險(xiǎn)因素，但NAFLD合并晚期纖維化是危險(xiǎn)因素[28]。

綜上所述，NAFLD成為日益嚴(yán)重的全球健康問題，影響世界近四分之一的人口。由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、生活方式和飲食習(xí)慣的不同，NAFLD的流行情況差異很大。目前對(duì)NAFLD的藥物治療尚無共識(shí)。如果肥胖和糖尿病繼續(xù)以當(dāng)前的速度增長，NAFLD和NASH勢(shì)必將繼續(xù)增加。提高認(rèn)識(shí)及通過增加運(yùn)動(dòng)和均衡飲食可幫助控制NAFLD及糖尿病和肥胖等疾病數(shù)量的增長。NAFLD是進(jìn)展性疾病，如不及時(shí)干預(yù)，可不經(jīng)過肝硬化直接進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。了解NAFLD的流行病學(xué)進(jìn)展，可實(shí)現(xiàn)對(duì)NAFLD高危人群的早期篩查和診斷。因此，在高風(fēng)險(xiǎn)患者中識(shí)別進(jìn)展型NAFLD，進(jìn)行NAFLD篩查對(duì)此類患者預(yù)后意義重大。