免疫炎癥與帕金森病發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展

2020-12-31 05:12宿瑞俊

山東醫(yī)藥 2020年31期

宿瑞俊

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，呼和浩特010050

帕金森病(PD)是一種以運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與年齡、環(huán)境及遺傳等因素有關(guān)，其中年齡是PD發(fā)病的主要危險因素。PD主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部(SNpc)多巴胺神經(jīng)元的持續(xù)性丟失，以及由突觸核蛋白(α-syn)聚集所形成的路易小體(LB)[1]。免疫系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥與PD發(fā)病關(guān)系密切[2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是先天性免疫系統(tǒng)的主要組成成分，小膠質(zhì)細(xì)胞主要負(fù)責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)工作，處理一些有害的入侵及損傷事件，而星形膠質(zhì)細(xì)胞主要負(fù)責(zé)對神經(jīng)元的營養(yǎng)支持和組織穩(wěn)定作用?，F(xiàn)就免疫炎癥與PD發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞與PD

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞在組織修復(fù)以及細(xì)胞自我調(diào)節(jié)過程中起關(guān)鍵作用，通常由神經(jīng)元的死亡、細(xì)胞凋亡以及損傷等因素將靜息態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活為活化態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞，活化態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞具有吞噬功能，在吞噬細(xì)胞殘骸的同時其自身有可能受到損傷，可能釋放出一些炎癥因子，造成多巴胺神經(jīng)元損害。所以小膠質(zhì)細(xì)胞的活化反應(yīng)對神經(jīng)元既是一種保護(hù)作用同時也可以產(chǎn)生危害性后果[3]。最新動物實(shí)驗(yàn)表明小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病如PD、阿爾茨海默病等密切相關(guān)，活化的動態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元保持著相互影響相互聯(lián)系的關(guān)系，這種相互作用對神經(jīng)元的發(fā)育和功能保持具有重要意義。同樣，健康的神經(jīng)元可以使小膠質(zhì)細(xì)胞保持靜息狀態(tài)，這一作用主要通過膜接觸信號如CD200以及細(xì)胞分泌物如神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子等來實(shí)現(xiàn)的。神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用也通過趨化因子(CX3CL1)與趨化因子受體(CX3CR1)這一通路發(fā)揮作用，通常這一通路的激活可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。然而，一旦神經(jīng)元受到損害，小膠質(zhì)細(xì)胞就會變得活躍和更加敏感。一項(xiàng)近期研究表明，在PD中細(xì)胞趨化因子與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有著必然的聯(lián)系，提示趨化因子與趨化因子受體通路有可能成為治療PD的一個新的作用靶點(diǎn)。神經(jīng)退行性疾病包括PD在內(nèi)，其發(fā)病因素以及誘發(fā)因素各種各樣，但導(dǎo)致這些疾病發(fā)生的原因又有共同的機(jī)理。那就是激活的小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能性的轉(zhuǎn)變可能是這些神經(jīng)退行性疾病共同的致病機(jī)制。小膠質(zhì)細(xì)胞一旦激活，馬上就會發(fā)生功能、形態(tài)的改變，由原來的靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨瘧B(tài)既具有吞噬功能的形態(tài)，同時發(fā)生遷移并釋放出大量的生物活性物質(zhì)[4]主要包括前炎癥因子、抗炎因子、細(xì)胞趨化因子、生長因子以及神經(jīng)營養(yǎng)因子。不同的刺激環(huán)境會使靜息態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活分化成為具有不同功能類型的激活態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞。通常根據(jù)功能狀態(tài)的不同將活化態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞分為M1型和M2型。M1型即為經(jīng)典激活型，一般表達(dá)氧化應(yīng)激產(chǎn)物和促炎因子，它們引起組織炎性損傷；M2型即為選擇性激活型，具有抑制免疫炎癥反應(yīng)的作用和促進(jìn)組織修復(fù)的作用?；罨瘧B(tài)的M1型和M2型小膠質(zhì)細(xì)胞在一定的條件下可以相互轉(zhuǎn)變。神經(jīng)元外α-syn與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用影響著M1與M2之間相互轉(zhuǎn)換的平衡點(diǎn)，同時決定著多巴胺神經(jīng)元的生存與死亡數(shù)量。多巴胺神經(jīng)元所分泌的α-syn被小膠質(zhì)細(xì)胞攝取后，在初始階段，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生組織修復(fù)因子以及抗炎因子，最終使得多巴胺神經(jīng)元存活，與此同時產(chǎn)生IL-6等細(xì)胞因子[5]，它們作用于血腦屏障并改變了血腦屏障的通透性，這樣外周的免疫細(xì)胞得以滲透進(jìn)入中樞。隨著時間的推移，小膠質(zhì)細(xì)胞通過不同機(jī)制如突觸接觸、吞噬作用、吞飲作用以及受體識別作用等方式聚集或識別更多的α-syn，由于小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)大量的α-syn的聚集導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞由M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型。M1小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)氧化應(yīng)激產(chǎn)物和促炎因子，它們引起組織炎性損傷，對于多巴胺神經(jīng)元來說具有毒性。同時M1型小膠質(zhì)細(xì)胞還會招募帶有Th1和/或Th17表型的外周免疫細(xì)胞[6]。在PD患者的大腦中，由小膠質(zhì)細(xì)胞一手所建立起來的這一炎癥環(huán)境，就像一場“黑色的風(fēng)暴”，這場風(fēng)暴帶來的最直接的后果就是加速了大腦中多巴胺神經(jīng)元的死亡[6,7]。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞與PD

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起到營養(yǎng)和保護(hù)作用的星形膠質(zhì)細(xì)胞，它們與神經(jīng)元在空間位置上緊密相鄰，所以對于神經(jīng)元的正常生長以及正常功能的維持發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。與小膠質(zhì)細(xì)胞相類似，星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦部受到損傷或炎癥因子的刺激下，也會發(fā)生活化，即表現(xiàn)為胞體增大、突觸增多等活化形態(tài)。活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞向損傷部位遷移，它們并不直接進(jìn)攻病原靶標(biāo)物，而是把病原靶標(biāo)物圍堵起來，這一點(diǎn)與小膠質(zhì)細(xì)胞不同。這樣可以避免損傷部位的進(jìn)一步擴(kuò)大。研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌一系列的神經(jīng)生長、營養(yǎng)因子，主要有GDNF、BDNF等，用于營養(yǎng)多巴胺神經(jīng)元。在這些營養(yǎng)因子當(dāng)中GDNF是一個比較重要的營養(yǎng)因子，它可以特定的促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元的生長分化，被認(rèn)為是PD治療中最有希望的營養(yǎng)因子。有文獻(xiàn)報道，將攜帶有GDNF表達(dá)基因的星形膠質(zhì)細(xì)胞移植入PD模型動物的黑質(zhì)，可以觀察到模型動物的PD癥狀有明顯的改善。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑質(zhì)致密部，星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮著另一個重要作用，那就是蛋白清除。諸多與PD相關(guān)的基因在星形細(xì)胞中高度表達(dá)。DJ-1是這些高表達(dá)基因中的一個，其在正常人大腦中的星形細(xì)胞中表達(dá)，但在PD患者大腦中活化星形細(xì)胞中DJ-1表達(dá)顯著上調(diào)。DJ-1通過調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用[8]。在PD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞中α-syn具有較高的含量，小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞主要通過Toll樣受體作用來清除α-syn[9,10]，Toll樣受體通常在部分具有免疫性和非免疫性的細(xì)胞表面表達(dá)，包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。它們主要識別內(nèi)在和外部的分子配體，引起組織損傷或起到抗原呈遞的作用。阻斷Toll樣受體通常會引起細(xì)胞活化、吞噬以及分泌細(xì)胞因子。這些Toll樣受體在先天免疫中發(fā)揮著重要的作用，有研究表明，其可能參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[11]。在部分神經(jīng)退行性疾病中(如PD)，通?？稍赑D大腦的病變部位觀察到異常蛋白的聚集，這些異常的蛋白很可能被Toll樣受體當(dāng)作外在的分子配體所識別，最終觸發(fā)炎癥反應(yīng)。當(dāng)前研究理論認(rèn)為α-syn主要由神經(jīng)元的末端部分合成分泌，并且被臨近的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化，最終形成具有細(xì)胞毒性的α-syn聚集物。最近的研究結(jié)果證實(shí)α-syn可由神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到星形膠質(zhì)細(xì)胞，另有研究表明在星形膠質(zhì)細(xì)胞中大量聚集的α-syn 將導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的死亡，這也同時提示非細(xì)胞的組成成分可能是導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要原因[12]。在膠質(zhì)細(xì)胞中，早期聚集的α-syn可能觸發(fā)炎癥反應(yīng)，促使膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，最終損害脆弱的神經(jīng)元。在膠質(zhì)細(xì)胞外存在的α-syn以及α-syn的其他修飾形式同樣具有激活膠質(zhì)細(xì)胞的作用，使得它們釋放具有毒性的炎癥因子，主要包括氮氧化物和過氧化物。這些具有細(xì)胞毒性的物質(zhì)，對于神經(jīng)元同樣具有損害作用。文獻(xiàn)報道α-syn可以激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1) 等趨化因子的表達(dá)，而小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)ICAM-1 的對應(yīng)受體淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞將病原灶或損傷部位隔絕起來，同時激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以大量募集小膠質(zhì)細(xì)胞到損傷區(qū)域，發(fā)揮吞噬細(xì)胞作用[13]。以上研究成果表明星形膠質(zhì)細(xì)胞并不像傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為的那樣對多巴胺神經(jīng)元具有保護(hù)作用，它們對多巴胺神經(jīng)元的保護(hù)作用是有限的。在一定的條件下的，它們可能具有雙面作用即在疾病發(fā)展的初期在可控的范圍內(nèi)具有保護(hù)神經(jīng)元的作用，但隨著疾病的不斷深入發(fā)展它們又反過來加速了神經(jīng)元的損傷與死亡。在PD的發(fā)病過程它們可能扮演著更為復(fù)雜的較色，相信隨著人們不斷的研究與努力它們的作用會逐漸明確。

3 樹突狀細(xì)胞與PD

相對于小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞來說，樹突狀細(xì)胞的研究報道較少，有研究報道[14]，在大腦中的樹突狀細(xì)胞或許是連接先天性免疫與獲得性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞是一個異質(zhì)性的細(xì)胞群體，在骨髓中起源于一個共同的造血始祖細(xì)胞，在發(fā)育過程中通過循環(huán)進(jìn)入淋巴和非淋巴組織，成為該組織的定居者。樹突狀細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞，一旦被激活，他們遷移到淋巴結(jié)，在那里與幼稚T細(xì)胞共同啟動T細(xì)胞應(yīng)答。在大腦中，樹突細(xì)胞發(fā)揮積極的監(jiān)督作用，不斷巡查其所處的環(huán)境，作用類似于小膠質(zhì)細(xì)胞。在神經(jīng)炎癥反應(yīng)的情況下樹突狀細(xì)胞的確切功能仍然不明確。到目前為止，還不清楚大腦實(shí)質(zhì)中的樹突狀細(xì)胞是來源于外周組織還是來源于小膠質(zhì)細(xì)胞。在腦實(shí)質(zhì)中樹突狀細(xì)胞主要位于血管周圍，從這個存在位置可以推斷樹突狀細(xì)胞來自血管，這一假設(shè)推理被最近的實(shí)驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)[15]。由于這些細(xì)胞所處的位置特殊即位于腦實(shí)質(zhì)和血管周圍的空間，所以樹突狀細(xì)胞可以從大腦實(shí)質(zhì)呈遞抗原給血管周圍的T細(xì)胞，從而橋接激活的小膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的信號給外周的獲得性免疫系統(tǒng)[14,16]。最新報道表明，樹突細(xì)胞在PD發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮一定作用，但具體參與機(jī)制有待于進(jìn)一步探索。

4 T淋巴細(xì)胞與PD

在正常情況下，很少有激活的淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是在炎癥環(huán)境下，神經(jīng)細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子如IL-1β 、TNF-α等促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞黏附分子，從而改變了血腦屏障的通透性，這樣使得淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)成為可能。一旦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性發(fā)生改變后，淋巴細(xì)胞就會遷移進(jìn)入損害部位，同樣也會促進(jìn)炎癥發(fā)展的進(jìn)程，也就加速神經(jīng)元的死亡。在PD中，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞大量招募T細(xì)胞引起毒性反應(yīng)。而在ALS中，T細(xì)胞卻具有保護(hù)作用，在T細(xì)胞缺失的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪笾?，由于T細(xì)胞的缺失，反而使得炎癥反應(yīng)加重，加速神經(jīng)元細(xì)胞的死亡[17]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周免疫系統(tǒng)之間相互影響是一種普遍現(xiàn)象。在PD中，這一現(xiàn)象更是通過動物實(shí)驗(yàn)及PD患者而得以證實(shí)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害病變部位經(jīng)常可檢測到CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞[18]。在這些淋巴細(xì)胞中，有一個重要的亞型Tregs(CD4+，CD25+)調(diào)節(jié)細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)和減輕炎癥的功能。Tregs通過細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸以及可溶性因子的作用誘導(dǎo)T效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡。Tregs細(xì)胞可減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及提升神經(jīng)元的存活率[19]。Tregs細(xì)胞的這一功能可能是通過抑制Th17來實(shí)現(xiàn)的，另Tregs細(xì)胞可以上調(diào)一些神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)如GDNF、BDNF等，下調(diào)前炎癥因子的表達(dá)，并且可以誘導(dǎo)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡[20]。Tregs細(xì)胞可能在疾病的不同時期發(fā)揮著不同的作用，在PD的早期，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕炎癥反應(yīng)，對神經(jīng)元來說這是一種保護(hù)作用，但隨著疾病的發(fā)展，Tregs細(xì)胞則表現(xiàn)出了相反的作用，它誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡加重炎癥反應(yīng)[19]。

5 體液免疫與PD

在PD大腦中路易小體作為IgG具有強(qiáng)烈的免疫原性，在黑質(zhì)中大約有1/3的多巴胺神經(jīng)元表面對IgG具有免疫反應(yīng)性。有研究人員在某些家族性PD患者的血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了α-syn的抗體，從散發(fā)PD患者的血清中發(fā)現(xiàn)了疾病特異性的自身抗體[21]。而且這些抗體與鼠的神經(jīng)元具有交叉反應(yīng)性，并且與多巴胺氧化修飾的蛋白質(zhì)也有交叉反應(yīng)性。PD與免疫球蛋白水平改變密切相關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在晚期PD病例中腦脊液/血清IgG比值增加。另有研究顯示，PD患者的丘腦底核血管外IgG染色廣泛，提示血腦屏障受損。PD患者黒質(zhì)中的部分多巴胺神經(jīng)元與健康人相比有更多的IgG陽性信號，并且IgG與α-syn共同定位。在黑質(zhì)中具有IgG免疫反應(yīng)陽性的神經(jīng)元的比例與HLA-DR+的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)，與剩余的多巴胺神經(jīng)元的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，這表明在疾病發(fā)展的早期，這些表面具有IgG免疫反應(yīng)陽性的神經(jīng)元是作用的靶標(biāo)，并發(fā)生退行性改變[22]。在受損的黒質(zhì)中最常見的神經(jīng)元IgG亞類為IgG1。此外，高親和力的IgG激活受體FcγRⅠ通常在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)。這些研究結(jié)果表明免疫球蛋白對于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活起到了重要作用，而這一激活作用最終導(dǎo)致PD中多巴胺神經(jīng)元丟失。早期的免疫球蛋白研究大多都集中在α-syn抗體數(shù)量的變化上，這些研究結(jié)果有時相互矛盾[23,24]。然而，最近一項(xiàng)有關(guān)α-syn抗體親和力的檢測結(jié)果表明，PD患者血漿中高親和力α-syn抗體的數(shù)量明顯低于健康對照，且PD患者血漿中α-syn抗體免疫復(fù)合物明顯減少。另有研究表明IgG糖基化程度在PD患者與正常健康人間有顯著差異。研究認(rèn)為糖基化的IgG降低了其抑制Fcγ-RⅢα結(jié)合的能力，因此在PD患者中IgG可能引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性和免疫炎癥[25]。