朱風(fēng)琴 龍愉良 潘文志

心臟瓣膜病的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)會(huì)顯著增加，小于65歲人群發(fā)病率＜2%，65～75歲人群發(fā)病率增長(zhǎng)到8.5%，而在75歲之后發(fā)病率高達(dá)13.2%，其中退行性心臟瓣膜病是老年人最常見(jiàn)的心臟瓣膜?。?-2］。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，人均壽命的延長(zhǎng)，加上我國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，退行性心臟瓣膜病已逐漸成為我國(guó)心臟瓣膜病最重要的組成部分，因此老年退行性心臟瓣膜病的治療需要得到重視。

藥物治療雖然可以緩解退行性心臟瓣膜病的部分癥狀，但根本治療還需依靠手術(shù)。微創(chuàng)介入治療相比傳統(tǒng)外科手術(shù)，具有無(wú)需開(kāi)胸，手術(shù)創(chuàng)傷小、時(shí)間短，術(shù)后恢復(fù)快，住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，極大地降低了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，還可以達(dá)到相似甚至優(yōu)于外科手術(shù)的效果，為很多患有退行性心臟瓣膜病同時(shí)無(wú)法接受外科手術(shù)治療的老年患者帶來(lái)手術(shù)治療的可能和希望。最常見(jiàn)的退行性心臟瓣膜病包括主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）、主動(dòng)脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）和二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR），而三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）主要是功能性的。同時(shí)，老年患者的心臟瓣膜病具有自身的特點(diǎn)，往往多種心臟瓣膜病共存，還合并其他多種心臟疾病，如冠心病、心律失常等，所以未來(lái)多種老年退行性瓣膜病，或合并其他心血管病的介入一站式治療，或?qū)⑹抢夏晖诵行孕呐K病介入治療發(fā)展的一大趨勢(shì)。

1 AS 介入治療進(jìn)展

1. 1 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）適應(yīng)證進(jìn)展

TAVR自2002年首次應(yīng)用于臨床，歷經(jīng)數(shù)次重要的臨床研究［3-4］，其手術(shù)適應(yīng)證已經(jīng)從最初的外科手術(shù)禁忌或高危［美國(guó)胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（Society of Thoracic Surgeons，STS）評(píng)分＞8%］的AS患者［5-6］，擴(kuò)展到外科手術(shù)中危（STS評(píng)分4%～8%）的患者［7］。2019年P(guān)ARTNER 3研究［8］和EVOLUT研究［9］進(jìn)一步探索TAVR在外科手術(shù)低危（STS評(píng)分＜4%）患者中的應(yīng)用。PARTNER 3研究［8］共納入1000例外科低風(fēng)險(xiǎn)AS患者（平均年齡73歲，平均STS評(píng)分1.9%），隨機(jī)1∶1分為T(mén)AVR組及外科手術(shù)組，研究結(jié)果顯示使用球囊擴(kuò)張式人工主動(dòng)脈瓣膜（Sapien 3）TAVR 組患者住院時(shí)間顯著短于外科手術(shù)組（3 d比7 d，P＜0.001），術(shù)后30 d卒中發(fā)生率（0.6%比2.4%，P=0.02）、卒中和全因死亡率復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率（1.0%比3.3%，P=0.01），新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生率（5.0%比39.5%，P＜0.001）等均顯著低于外科手術(shù)組，而血管并發(fā)癥、永久起搏器植入率，以及中、重度瓣周漏的發(fā)生率在兩組間無(wú)顯著差異，TAVR術(shù)后1年的死亡率、卒中率或再住院率也明顯低于外科手術(shù)（8.5%比15.1%，P＜0.001）。同期公布的EVOLUT研究［9］結(jié)果也顯示在低危重度AS患者中，接受TAVR（使用自膨脹式人工主動(dòng)脈瓣）的患者24個(gè)月內(nèi)全因死亡率或致殘性卒中發(fā)生率均低于接受外科手術(shù)的患者，并且接受TAVR的患者1年內(nèi)因心力衰竭住院率也較低。兩項(xiàng)研究結(jié)果均支持：對(duì)于外科手術(shù)低危的患者，經(jīng)股動(dòng)脈TAVR或優(yōu)于外科手術(shù)治療。這也是臨床試驗(yàn)首次得出TAVR優(yōu)于外科手術(shù)的結(jié)論，為“來(lái)者不拒，全員TAVR”的目標(biāo)，提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

目前尚有3項(xiàng)研究正在探索TAVR在無(wú)癥狀重度AS患者、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭AS患者和嚴(yán)重二葉式AS患者中的應(yīng)用。

1. 2 器械研發(fā)進(jìn)展

愛(ài)德華生命科技公司的Sapien系列球擴(kuò)式人工主動(dòng)脈瓣和美敦力公司的Evolut自膨脹式人工主動(dòng)脈瓣是目前全球應(yīng)用最多的瓣膜，也是目前僅有的兩種獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的瓣膜。更多新的瓣膜設(shè)計(jì)在可回收定位，降低瓣周漏發(fā)生率，以及提高瓣膜耐用性等方面不斷進(jìn)行創(chuàng)新。

（1）可回收： 瓣膜到達(dá)主動(dòng)脈根部開(kāi)始釋放時(shí)，收縮期受到左心室射血沖擊，舒張期受到主動(dòng)脈血流反向壓力，加上心臟本身跳動(dòng)，容易出現(xiàn)瓣膜移位，導(dǎo)致瓣膜脫落、瓣周漏、傳導(dǎo)阻滯甚至心臟破裂。瓣膜釋放時(shí)可以回收重新定位，可以極大地增加瓣膜釋放的安全性，降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。目前國(guó)內(nèi)外有多種瓣膜系統(tǒng)均可支持回收技術(shù)，包括美敦力的Evolut R瓣膜系統(tǒng)［10］，波士頓科學(xué)公司的Lotus edge瓣膜系統(tǒng)，國(guó)內(nèi)上海微創(chuàng)的第二代主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)VitaFlow Ⅱ，以及杭州啟明的第二代瓣膜系統(tǒng)Venus-A plus。其中VitaFlow Ⅱ瓣膜相比第一代瓣膜系統(tǒng)VitaFlow削弱了鎳鈦合金支架的支撐力強(qiáng)度，增加了支架順應(yīng)性，而Venus-A plus則通過(guò)增加輸送系統(tǒng)的強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)瓣膜的可回收［11］。

（2）減少瓣周漏：減少瓣周漏最常見(jiàn)的思路是在瓣膜支架底部使用柔性填充物填滿(mǎn)瓣膜支架與自身瓣膜之間的縫隙。如愛(ài)德華生命科技的Sapien 3瓣膜支架底部覆蓋有高分子織物裙邊，相比其上一代瓣膜Sapien XT無(wú)裙邊設(shè)計(jì)可以明顯降低瓣周漏發(fā)病率［11］，其最新一代瓣膜Sapien 3 Ultra瓣膜相比Sapien 3瓣膜支架外圍裙邊面積向上擴(kuò)大，增加了40%，降低TAVR術(shù)后瓣周漏發(fā)生率的效果更顯著［12］；類(lèi)似的，在新一代產(chǎn)品中選擇增加裙邊面積進(jìn)一步減少瓣周漏的還有波士頓科學(xué)公司的Acurate系列瓣膜，最新一代瓣膜Acurate Neo 2相比Acurate Neo瓣膜支架外側(cè)裙邊面積也增加了近一倍［13］；波士頓科學(xué)公司的另一款瓣膜Lotus edge其支架外側(cè)底部支架附著有自適應(yīng)的密封條，亦可等同于裙邊，從而降低瓣周漏發(fā)生率［14］；國(guó)內(nèi)上海微創(chuàng)的VitaFlow系列瓣膜亦采用支架底部外側(cè)裙邊設(shè)計(jì)［15］。

（3）延長(zhǎng)瓣膜使用壽命：目前解決瓣膜老化主要依靠在衰敗的瓣膜中置入“瓣中瓣”。一方面“瓣中瓣”畢竟存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)法多次進(jìn)行，另一方面延長(zhǎng)瓣膜的使用壽命也是TAVR面向低危、年輕化患者必須要克服的障礙，因此，瓣膜的耐用性一直是TAVR器械研發(fā)的重點(diǎn)。傳統(tǒng)的人工心臟瓣膜采用豬或者牛的心包作為生物瓣膜的材料，瓣膜使用壽命一般在10年左右。使用新型聚合物材料制作的瓣膜或可增加人工瓣膜的使用壽命，還可以實(shí)現(xiàn)低成本批量性生產(chǎn)。前景雖好，但早期的探索大多都以失敗告終［16］，因?yàn)闆](méi)有一款高分子材料瓣膜同時(shí)具備符合流體力學(xué)性能要求、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)低、良好的血液相容性、耐用性高、抗鈣化能力等條件［17］，直到近期xSIBS材料的出現(xiàn)。xSIBS是一種熱固性聚合物，是此前臨床應(yīng)用的SIBS（苯乙烯-異丁烯-苯乙烯）的聚合物，其具有良好的血液相容性和抗鈣化性，保留了SIBS的高血液相容性和生物穩(wěn)定性特征，并且具有更高的強(qiáng)度和機(jī)械穩(wěn)定性［18］。采用xSIBS材料的人工主動(dòng)脈瓣P(guān)olynova，在瓣葉設(shè)計(jì)上采用零壓差模式進(jìn)一步降低瓣葉在心動(dòng)周期中的疲勞效應(yīng)，初步研究發(fā)現(xiàn)其在血流動(dòng)力學(xué)上或優(yōu)于現(xiàn)有生物組織瓣膜，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)小，僅有瓣膜反流比例稍高，但亦在可接受范圍內(nèi)［17］。期待其進(jìn)一步優(yōu)化及長(zhǎng)期耐用性測(cè)試結(jié)果。

2 AR 介入治療進(jìn)展

2. 1 AR流行病學(xué)

A R 也是退行性心臟瓣膜病中常見(jiàn)的類(lèi)型。根據(jù)Framingham心臟研究［19］，在70～83歲人群中中重度AR的發(fā)病率為2.2%～2.3%。我國(guó)缺乏大規(guī)?；谌巳旱男呐K瓣膜病流行病學(xué)研究。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院?jiǎn)沃行某曅膭?dòng)圖回顧性分析（樣本量近30萬(wàn)例患者）結(jié)果間接性地提示國(guó)內(nèi)75歲以上人群AR的發(fā)病率較AS或更高，為2.85%［20］。

2. 2 器械研發(fā)及臨床試驗(yàn)進(jìn)展

退行性AR影像學(xué)特征以瓣膜增厚為主，鈣化常常不明顯，且常伴有主動(dòng)脈瓣環(huán)擴(kuò)張，因此給TAVR瓣膜的錨定帶來(lái)挑戰(zhàn)：D'Ancona等［21］報(bào)告了選用大尺寸Sapien XT瓣膜治療AR的可能，在AR患者自體瓣膜無(wú)鈣化的情況下，選擇大尺寸的瓣膜并在瓣膜展開(kāi)時(shí)進(jìn)行充分球囊擴(kuò)張，以增加瓣膜的徑向支撐力，但由于瓣葉沒(méi)有鈣化，存在遲發(fā)性瓣膜移位的可能，往往會(huì)導(dǎo)致中重度的瓣周漏、三度房室傳導(dǎo)阻滯，甚至心肌穿孔、急性心臟壓塞。同時(shí)瓣膜尺寸過(guò)大，也存在自體瓣環(huán)破裂或者支架擴(kuò)張不完全導(dǎo)致瓣膜功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。與Sapien系列瓣膜相比，CoreValve可選用的尺寸更大，并且左心室流出道和升主動(dòng)脈可提供瓣膜支架額外的錨定力，增加其穩(wěn)定性。此外，自膨脹瓣膜依靠自身金屬記憶性展開(kāi)，與瓣環(huán)結(jié)構(gòu)存在相互適應(yīng)，自體瓣環(huán)破裂風(fēng)險(xiǎn)小，理論上更適合AR的介入治療。Testa等［22］入組AS和AR患者使用CoreValve治療，發(fā)現(xiàn)與AS患者相比，AR患者明顯年輕［（73±10）歲比（82±6）歲，P=0.02］，紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)比例更高（95%比73%，P=0.01），嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率更高［sPAP＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），31%比10%，P=0.007］；AR患者TAVR手術(shù)成功率較低（79%比96%，P=0.006），術(shù)后30 d AR患者全因死亡率較高（23%比5.9%，OR4.22，95%CI3.03～8.28，P＜0.001），心臟死亡率較高（15.3%比4%，OR4.01，95%CI2.40～7.66，P＜0.001）；術(shù)后1年AR的全因死亡率（31%比19%，HR2.1，95%CI1.50～4.41，P＜0.001）和心血管死亡率（19.2%比6.0%，HR3.1，95%CI2.09～8.22，P＜0.001）與AS相比均顯著增高。故不推薦CoreValve瓣膜用于AR的治療。

上述瓣膜均設(shè)計(jì)用于鈣化主動(dòng)脈瓣，故不適合AR。目前多款針對(duì)單純AR患者的TAVR瓣膜被研發(fā)問(wèn)世，這些瓣膜多通過(guò)特殊結(jié)構(gòu)進(jìn)行錨定，不依靠瓣膜的鈣化，例如JenaValve公司的JenaValve瓣膜系統(tǒng)，美敦力公司Engager瓣膜系統(tǒng)以及蘇州杰成公司的J-valve瓣膜系統(tǒng)。JenaValve瓣膜支架借助其特有的V形定位件和瓣膜支架本身錨定在自體瓣葉以及主動(dòng)脈竇底［23］，因此無(wú)需自體瓣膜存在鈣化，升主動(dòng)脈擴(kuò)張對(duì)瓣膜的錨定亦無(wú)影響。Seiffert等［23］對(duì)31例單純高危AR患者使用JenaValve瓣膜，其中30例成功置入瓣膜，1例由于錨定失敗需瓣中瓣，術(shù)后28例AR從中重度轉(zhuǎn)為無(wú)或輕微，3例轉(zhuǎn)為輕度，30 d和6個(gè)月時(shí)全因死亡率分別為12.9%和19.3%，NYHA心功能得到顯著改善［23］。美敦力公司Engager瓣膜系統(tǒng)［24］以及蘇州杰成的J-Valve瓣膜［23，25］同JenaValve瓣膜系統(tǒng)設(shè)計(jì)思路相似，借助支架外側(cè)U形定位件固定于自體瓣葉及主動(dòng)脈竇底部，定位件除了錨定功能以外，這些定位輔助裝置將自體瓣葉包繞瓣膜支架也起到了減少瓣周漏的功能。目前，這些針對(duì)AR的第二代TAVR瓣膜已被證明安全有效，但這些瓣膜都通過(guò)心尖入路置入，可能會(huì)增加高危或無(wú)法手術(shù)的患者（尤其是左心室明顯擴(kuò)張或使用左心室輔助裝置的患者）的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，由于它們的徑向力較低，對(duì)于存在瓣膜鈣化團(tuán)塊的AR患者可能不適用。

為了解決手術(shù)入路的問(wèn)題，跟進(jìn)了J-Valve的第二代經(jīng)股動(dòng)脈入路瓣膜系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和研發(fā)，并于2019年報(bào)道了首次人體研究的結(jié)果，初步證實(shí)其外周血管入路模式的可行性［26］。未來(lái)期待更大樣本、更長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和遠(yuǎn)期療效。

3 MR 介入治療進(jìn)展

退行性MR的發(fā)病率在過(guò)去30年中逐漸增多［27］。隨著冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建率的提高和風(fēng)濕熱發(fā)病率的降低，發(fā)達(dá)國(guó)家MR的病因已從風(fēng)濕性和缺血性轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝诵行约膊橹鳎?8］。介入技術(shù)的發(fā)展與這種病因?qū)W上的轉(zhuǎn)變是同步的，特別是近幾年，二尖瓣介入治療的理念和器械發(fā)展迅速。

經(jīng)典的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)技術(shù)，其代表器械MitraClip（美國(guó)雅培公司）和術(shù)式，在歐美國(guó)家已經(jīng)成為治療MR的常規(guī)。雖然其臨床試驗(yàn)以及真實(shí)世界研究中的長(zhǎng)期療效均不遜色于外科手術(shù)，但殘余反流［29-30］、手術(shù)操作相對(duì)復(fù)雜及較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)等不足仍值得注意［31］。最新一代MitraClip G4相比上一代MitraClip XTR，再次增加了夾臂長(zhǎng)度（增加3 mm），并首次增加了夾臂的寬度（增加2 mm），以增加瓣葉的夾合面積。其思路近似一次性置入2枚夾子，而置入2枚夾子常用于殘余分流的治療［32］。2020年使用MitraClip G4治療MR的小樣本臨床研究，對(duì)比MitraClip NTW/XTW，置入MitraClip G4患者術(shù)后殘余分流比例有所減少，但超過(guò)半數(shù)（65.4%）的退行性MR患者仍需置入2枚夾子［33］。同時(shí)也觀察到，G4延續(xù)的單臂控制技術(shù)提高了瓣葉夾合操控性，近半數(shù)（49.2%）患者在術(shù)中使用了該技術(shù)［33］。中國(guó)原創(chuàng)的緣對(duì)緣修復(fù)技術(shù)ValveClamp手術(shù)入路為經(jīng)心尖小切口，V型夾臂可增加瓣葉捕捉面積，整個(gè)手術(shù)僅需在超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下進(jìn)行，手術(shù)的操控性能大大提升［34］，即使沒(méi)有介入經(jīng)驗(yàn)的心外科醫(yī)師也可以在較短時(shí)間內(nèi)掌握。2019年ValveClamp首次人體臨床試驗(yàn)結(jié)果被報(bào)道：研究共入組12例中重度退行性MR患者，手術(shù)成功率100%，所有患者均只需置入1枚夾子，出院前MR≤2+，30 d內(nèi)無(wú)患者死亡、卒中、出血等并發(fā)癥發(fā)生［35］。

經(jīng)導(dǎo)管腱索修復(fù)的治療理念和緣對(duì)緣修復(fù)一樣來(lái)自外科二尖瓣修復(fù)術(shù)式，通過(guò)經(jīng)心尖小切口入路將人工二尖瓣腱索（聚四氟乙烯，ePTFE）固定于二尖瓣瓣葉及心尖，以此替代自體二尖瓣腱索，整個(gè)手術(shù)過(guò)程在超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下完成，無(wú)需體外循環(huán)和心臟停搏，并可在心動(dòng)周期中確定人工腱索的合適長(zhǎng)度。代表器械如Neochord DS 1000系統(tǒng)（Neochord公司），該系統(tǒng)于2012年12月獲得CE認(rèn)證并在歐洲廣泛使用。近期報(bào)道的一項(xiàng)歐洲的研究共納入213例MR患者（中位年齡：68歲，EuroSCORE Ⅱ中位數(shù)：1.05%），所有患者均存在至少一處小葉脫垂而出現(xiàn)嚴(yán)重MR。主要終點(diǎn)包括手術(shù)成功、無(wú)死亡、卒中、再干預(yù)、嚴(yán)重MR復(fù)發(fā)、再住院和1年隨訪(fǎng)時(shí)NYHA分級(jí)降低。手術(shù)成功率為96.7%。術(shù)后1年時(shí)，總生存率為（98%±1%）。達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者占（84%±2.5%），其中對(duì)于那些有復(fù)雜疾病定義為前葉、雙葉、近連合病變的患者，有/無(wú)小葉/環(huán)形鈣化，達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者占（63.6%±8.4%）（P＜0.0001）［36］。其他經(jīng)導(dǎo)管腱索修復(fù)裝置包括Harpoon TSD-5（美國(guó)愛(ài)德華公司）［37］，以及中國(guó)原創(chuàng)經(jīng)導(dǎo)管腱索修復(fù)系統(tǒng)MitralStitch（杭州德晉醫(yī)療科技有限公司）。MitralStitch設(shè)計(jì)獨(dú)有可用于瓣葉定位的鎳鈦合金支架，可幫助實(shí)現(xiàn)對(duì)二尖瓣瓣葉的精準(zhǔn)捕獲，首次人體試驗(yàn)共入組10例患者，手術(shù)成功率100%，目前正在進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)［38］。

4 老年退行性心臟瓣膜病的介入一站式治療

老年退行性心臟瓣膜病往往多發(fā)，對(duì)于患有退行性MR合并中重度TR的患者，在行介入治療修復(fù)退行性MR的同時(shí)一站式干預(yù)中重度TR是否遠(yuǎn)期預(yù)后更好？2018年Besler等［39］報(bào)道了小樣本的臨床探索研究。該研究共入組61例退行性MR同時(shí)合并中重度TR患者，其中27例患者接受一站式治療，即二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)（MitraClip）聯(lián)合三尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)（MitraClip），34例患者僅接受二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)（MitraClip）。18個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果顯示：兩組患者術(shù)后MR反流面積無(wú)明顯差異，但僅有接受一站式手術(shù)患者術(shù)后TR反流面積明顯減少，且磁共振成像左、右心室舒張末期容積明顯減少，心臟指數(shù)增加，NYHA心功能分級(jí)及6 min步行距離顯著提高，不過(guò)兩組死亡率沒(méi)有明顯差異［39］。雖然該研究納入的樣本量偏少以及隨訪(fǎng)時(shí)間不長(zhǎng)，臨床證據(jù)級(jí)別不高，但可以為多發(fā)老年退行性心臟瓣膜病患者的一站式治療決策提供啟發(fā)。

TR是右心室功能不全的公認(rèn)指標(biāo)。最近的研究表明，嚴(yán)重TR可能與嚴(yán)重AS患者（接受TAVR治療）的死亡率增加相關(guān)［40-41］。一項(xiàng)納入9項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，在接受TAVR治療的27 614例嚴(yán)重AS患者中（6255例伴T(mén)R，21 359例無(wú)明顯TR），顯著的TR與較高的全因死亡率相關(guān)（OR2.26，95%CI1.45～3.52，P＜0.001）；所有亞組的全因死亡率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（術(shù)后30 d全因死亡率：OR2.05，95%CI1.20～3.49，P=0.009；中期全因死亡率：OR9.67，95%CI2.44～38.31，P=0.001；長(zhǎng)期全因死亡率OR1.48，95%CI1.19～1.85，P＜0.001）［40］。因此，對(duì)于TAVR患者，如術(shù)前合并嚴(yán)重的TR，一站式處理TR與主動(dòng)脈瓣疾病或可改善預(yù)后。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突