吳智健 周志鵬 吳延慶

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)（coronary stent implantation，CSI）是治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑闹饕侄沃弧０⑺酒チ致?lián)合P2Y12抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是CSI術(shù)后治療的基石，以降低冠狀動(dòng)脈血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)［1-3］。有研究表明，DAPT減少接受CSI患者的缺血事件，但這一益處會(huì)被與DAPT持續(xù)時(shí)間呈線性相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消，而缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)都有可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響［4-6］。雖然通常建議接受CSI的患者進(jìn)行12個(gè)月的DAPT，但最佳治療時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議［6］。有研究表明，盡管將DAPT持續(xù)時(shí)間從12個(gè)月縮短到6個(gè)月甚至3個(gè)月，顯著降低出血的可能性，但超過12個(gè)月的DAPT，可以減少那些完成12個(gè)月DAPT而沒有出血患者的支架相關(guān)和非支架相關(guān)的缺血性事件［7］。鑒于目前關(guān)于CSI術(shù)后DAPT的臨床對(duì)照試驗(yàn)較少，并且觀察的結(jié)果又相互矛盾，另外最近發(fā)展的DAPT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)指導(dǎo)用藥也并未在前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，缺乏確鑿的證據(jù)。本文將根據(jù)近年循證資料、指南共識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，主要針對(duì)CSI術(shù)后DAPT最佳療程問題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以此為CSI術(shù)后DAPT個(gè)體化和精準(zhǔn)化提供依據(jù)。

1 DAPT 相關(guān)研究

過去的十幾年里，對(duì)DAPT的最佳強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間一直存在爭(zhēng)議。有研究將更長(zhǎng)療程DAPT（18～48個(gè)月）與6～12個(gè)月DAPT進(jìn)行比較，以確定延長(zhǎng)治療是否可以減少缺血事件的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)接受CSI并完成12個(gè)月DAPT后未發(fā)生缺血/出血事件的患者中，繼續(xù)DAPT 6～36個(gè)月后，晚期支架相關(guān)和非支架相關(guān)性缺血事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少1%～2%，而出血事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加1%［4，7-11］。因此與較短療程（6～12個(gè)月）DAPT相比，較長(zhǎng)療程的DAPT雖然通常會(huì)降低缺血風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。眾所周知，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加全因死亡率和醫(yī)療費(fèi)用。也有研究將更短療程（3～6個(gè)月）DAPT與12個(gè)月DAPT進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)更短療程的DAPT不僅不會(huì)增加缺血事件的發(fā)生，還會(huì)減少出血并發(fā)癥發(fā)生率［12-18］。但以上研究納入人群為缺血/出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，不能涵蓋整個(gè)冠心病人群。

為了研究能夠適用于更廣泛人群的抗血小板策略，TWILIGHT研究［19］納入人群為接受CSI且至少具有一個(gè)缺血/出血高危因素（如年齡≥65歲、女性、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、糖尿病及復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變等），在接受CSI后使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療3個(gè)月，無重大出血及缺血事件的患者被按1∶1隨機(jī)分為單用替格瑞洛組和替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組，主要終點(diǎn)是學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定義的2型、3型或5型出血，隨訪12個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用替格瑞洛組主要終點(diǎn)發(fā)生率為4%，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組為7.9%（HR0.56，95%CI0.45～0.68，P＜0.001），兩組全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中發(fā)生率均為3.9%（HR0.99，95%CI0.78～1.25）。在STOPDAPT-2研究［20］中，接受CSI的患者被隨機(jī)分為1個(gè)月DAPT組（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療1個(gè)月后再接受氯吡格雷單藥治療，1523例）或12個(gè)月DAPT組（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療，1522例），并且納入人群反映了典型的日本冠心病人群，包括高齡（平均年齡68.6歲）、男性（78%）、糖尿病（39%）、穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾?。?2%）和急性冠狀動(dòng)脈綜合征（38%）；在1年隨訪期內(nèi)，1個(gè)月DAPT組發(fā)生主要終點(diǎn)事件（心原性死亡、心肌梗死、明確的支架內(nèi)血栓形成、缺血性或出血性卒中、大出血）35例（2.36%），12個(gè)月DAPT組發(fā)生55例（3.70%），符合非劣勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)。

在短療程與標(biāo)準(zhǔn)治療的DAPT比較研究中，GLOBAL LEADERS研究［21］將接受CSI的患者隨機(jī)分成兩組（1∶1），接受阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療1個(gè)月，然后接受替格瑞洛單藥治療23個(gè)月（1個(gè)月DAPT組，7980例）；標(biāo)準(zhǔn)DAPT 12個(gè)月（即穩(wěn)定性冠心病患者為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，而急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛），然后接受阿司匹林單藥治療12個(gè)月（12個(gè)月DAPT組，7988例）。1個(gè)月DAPT組中304例（3.81%）患者發(fā)生全因死亡或新發(fā)非致死性Q波心肌梗死，12個(gè)月DAPT組為349例（4.37%）（OR0.87，95%CI0.75～1.01，P=0.073）；1個(gè)月DAPT組163例（2.04%）發(fā)生BARC定義的3～5型出血，12個(gè)月DAPT組為169例（2.12%）（OR0.97，95%CI0.78～1.20，P=0.77）。認(rèn)為1個(gè)月的DAPT并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)DAPT，以上試驗(yàn)研究總結(jié)見表1。

表1 相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)列表

綜上所述，目前的研究對(duì)于CSI術(shù)后最佳DAPT療程仍存在爭(zhēng)議，暫沒有足夠的證據(jù)顯示針對(duì)不同人群接受CSI術(shù)后應(yīng)該采取何種抗血小板治療策略，但根據(jù)目前的研究結(jié)果，更加傾向于對(duì)CSI術(shù)后患者行短期DAPT后再給予P2Y12抑制劑單藥治療，相較于長(zhǎng)療程的DAPT在主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）方面無明顯劣勢(shì)，這需要未來更多的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

2 影響CSI 術(shù)后最佳DAPT 療程的因素

2. 1 DAPT評(píng)分系統(tǒng)以及相關(guān)影響因素

在2016年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American Heart Association/American College of Cardiology，AHA/ACC）聯(lián)合發(fā)布以及2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的冠心病DAPT指南中，分別推薦使用DAPT評(píng)分和PRECISE-DAPT聯(lián)合DAPT評(píng)分以決定經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后最佳DAPT時(shí)間［1-2］。DAPT評(píng)分系統(tǒng)包括年齡（≥75歲得-2分，65～74歲得-1分，＜65歲得0分），吸煙、糖尿病、心肌梗死、PCI史、支架直徑＜3 mm、置入紫杉醇洗脫支架分別各1分，慢性心力衰竭或左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%、橋血管支架各2分。如評(píng)分≥2分，可行長(zhǎng)期DAPT（30個(gè)月）；如＜2分，則為標(biāo)準(zhǔn)DAPT（12個(gè)月）。PRECISE-DAPT評(píng)分系統(tǒng)包括患者血紅蛋白濃度、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐清除率、既往出血史，用于CSI術(shù)后制訂DAPT療程，臨床決策者通過網(wǎng)站（http：//www.precisedaptscore.com）錄入患者信息，可自動(dòng)得出分?jǐn)?shù)，如≥25分提示出血高風(fēng)險(xiǎn)，建議短程DAPT（3～6個(gè)月）；如＜25分，則建議標(biāo)準(zhǔn)或長(zhǎng)期DAPT（≥12個(gè)月）［2］，具體見表2。但不管是DAPT評(píng)分還是PRECISE-DAPT評(píng)分都未在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，缺乏確鑿證據(jù)。故需要隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)的更完善的評(píng)分系統(tǒng)指導(dǎo)醫(yī)師確定行CSI后患者的最佳DAPT持續(xù)時(shí)間。

表2 DAPT 與PRECISE-DAPT 評(píng)分

2. 2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像的應(yīng)用

冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）是CSI過程決策最常用的影像學(xué)方法。然而，CAG有各種公認(rèn)的局限性，雖然可以描繪血管管腔的二維輪廓，但不能顯示關(guān)于斑塊形態(tài)、血管重塑、斑塊負(fù)擔(dān)、支架擴(kuò)張、錯(cuò)位及殘余夾層等信息。冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像（intracoronary imaging，IC）有助于識(shí)別斑塊特征、確定球囊和支架大小，優(yōu)化支架擴(kuò)張、延伸和對(duì)位［22］。一項(xiàng)納入29 068例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)超聲引導(dǎo)的CSI優(yōu)于傳統(tǒng)CAG引導(dǎo)，可顯著降低12個(gè)月后MACE的發(fā)生率（MACE：OR0.77，95%CI0.71～0.83，P＜0.001；死亡率：OR0.62，95%CI0.54～0.71，P＜0.001；支架內(nèi)血栓形成：OR0.59，95%CI0.47～0.73，P＜0.001）［23］。通過使用回歸分析，在復(fù)雜病變及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中獲益更加顯著［23-25］。另外在一項(xiàng)納入40例癌癥患者的研究中，根據(jù)光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）標(biāo)準(zhǔn)（是否具有合適的支架覆蓋率、擴(kuò)張、對(duì)位，有無支架內(nèi)再狹窄或腔內(nèi)腫塊），27例（68%）患者被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)的，DAPT可提前停止以實(shí)現(xiàn)最佳的癌癥治療；13例（32%）患者有一個(gè)或多個(gè)OCT表現(xiàn)，被認(rèn)為是高危的，包括未覆蓋支架（4例，10%）、支架擴(kuò)張不足（3例，8%）、錯(cuò)位（8例，20%）及支架內(nèi)再狹窄（2例，5%），繼續(xù)DAPT或橋接抗凝治療。在低風(fēng)險(xiǎn)組中未發(fā)生心血管事件，高危組發(fā)生1例心肌梗死，作者認(rèn)為OCT的應(yīng)用可指導(dǎo)低風(fēng)險(xiǎn)患者安全地停用DAPT［26］。在安全性方面，一項(xiàng)納入240例患者的多中心隨機(jī)研究表明，盡管達(dá)到上述獲益是以更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間以及更多的對(duì)比劑為代價(jià)，其圍術(shù)期并發(fā)癥（5.8%）或急性腎損傷（1.6%）與CAG組是相同的［27］。綜上，通過IC實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化的支架置入，從而更利于冠狀動(dòng)脈在支架平臺(tái)愈合和內(nèi)皮化，可能減少CSI術(shù)后DAPT的時(shí)間。

2. 3 支架的類型

雖然第一代藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）相較于裸金屬支架（bare metal stent，BMS）顯著降低了再狹窄和缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建率［28］，但兩種支架均有發(fā)生極晚期（＞12個(gè)月）支架內(nèi)血栓形成和不良事件的傾向［29］。人體相關(guān)尸檢研究證實(shí)，第一代DES的持久性聚合物可能是慢性血管炎癥、延遲超敏反應(yīng)和慢性纖維蛋白沉積的觸發(fā)因素，使支架內(nèi)皮化受損、動(dòng)脈愈合延遲、血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致極晚期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加［30-31］。一項(xiàng)納入49個(gè)臨床試驗(yàn)50 844例患者的Meta分析比較了不同類型支架的安全性和有效性：在1年的隨訪中，支架內(nèi)血栓形成方面，鈷鉻合金依維莫司洗脫支架相比較于其他類型支架有顯著下降：BMS（OR0.23，95%CI0.13～0.41），Taxus紫杉醇洗脫支架（OR0.28， 95%CI0.16～0.48），以耐用性聚合物為基礎(chǔ)的西羅莫司洗脫支架（OR0.41，95%CI0.24～0.70），佐他莫司洗脫支架（OR0.21，95%CI0.10～0.44），并且早在30 d內(nèi)鈷鉻合金依維莫司洗脫支架與BMS之間的血栓形成就有顯著差異（OR0.21，95%CI0.11～0.42），在31 d～12個(gè)月也很明顯（OR0.27，95%CI0.08～0.74）［32］。此外，有報(bào)道對(duì)149例置入支架時(shí)間為30 d～3年的血管反應(yīng)進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，鈷鉻合金依維莫司洗脫支架未覆蓋比例為2.6%，西羅莫司洗脫支架為18.0%，紫杉醇洗脫支架為18.7%［33］。而支架內(nèi)血栓形成最有力的組織學(xué)預(yù)測(cè)因子是支架內(nèi)皮覆蓋率和未覆蓋支架與支架總數(shù)的比率［34］。因此可以認(rèn)為置入不同類型支架其缺血事件發(fā)生率并不相同，不同支架類型的缺血風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間的變化也有差異。因此在決定患者CSI后的DAPT療程時(shí)，應(yīng)該充分考慮置入支架的類型。

2. 4 CSI的復(fù)雜性

復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈疾病顯著影響血運(yùn)重建技術(shù)的有效性，最終與更高的不良事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［35］。復(fù)雜PCI定義為至少具有以下特征之一：≥3支血管需要支架置入治療，置入≥3枚支架，≥3處病變需要支架置入治療，分叉處的支架置入，支架總長(zhǎng)度＞60 mm，或慢性完全閉塞病變［36］。一項(xiàng)對(duì)9577例接受CSI患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在隨訪時(shí)間內(nèi)，接受復(fù)雜CSI術(shù)組患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)較高（OR1.98，95%CI1.5～2.6），而隨著操作復(fù)雜程度的提高，風(fēng)險(xiǎn)往往更大。與短程（3～6個(gè)月）DAPT相比，12個(gè)月的DAPT在兩組中均顯著降低了MACE風(fēng)險(xiǎn)：接受復(fù)雜CSI術(shù)組（OR0.56，95%CI0.35～0.89，P＜0.01），接受非復(fù)雜CSI術(shù)組（OR1.01，95%CI0.75～1.35，P＜0.01）［36］。隨著DAPT療程的延長(zhǎng)，抗缺血獲益逐漸增加［36-37］。這在病理生理上也是吻合的：更多的支架置入和支架置入更復(fù)雜的病變會(huì)增加支架錯(cuò)位、病變覆蓋不完全和延遲愈合的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)DAPT療程可以減輕這些風(fēng)險(xiǎn)帶來的后果［38］。延長(zhǎng)DAPT療程與大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但這在組間是相似的［36，39-40］。鑒于延長(zhǎng)DAPT有更大的抗缺血獲益，同時(shí)存在相似的出血風(fēng)險(xiǎn)，故認(rèn)為與其他已確定的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素一起，手術(shù)的復(fù)雜性是預(yù)先定制DAPT持續(xù)時(shí)間時(shí)要考慮的一個(gè)重要參數(shù)。

2. 5 阿司匹林和氯吡格雷抵抗

阿司匹林是一種非選擇性環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，主要通過使COX-1失活，使血栓素A2生成減少，最終導(dǎo)致血小板聚集功能受到抑制［41］。氯吡格雷是一種前體藥物，生成活性代謝產(chǎn)物后，通過與血小板表面的腺苷二磷酸受體P2Y12不可逆的結(jié)合，從而抑制血小板的激活和聚集［41］。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療已成為PCI和急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的主要治療方案之一，可明顯降低心血管事件的發(fā)生率［1-3］。但仍有10%～20%患者在常規(guī)劑量治療中達(dá)不到預(yù)期效果，仍再次或反復(fù)發(fā)生血栓栓塞事件［42］，這種現(xiàn)象稱為抗血小板藥物抵抗，根據(jù)所抵抗的抗血小板藥物不同，分為阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗。就目前證據(jù)來看，對(duì)于可能存在抗血小板藥物抵抗的患者，可采取的措施包括增加抗血小板藥物負(fù)荷劑量和維持劑量、聯(lián)合應(yīng)用抗血小板機(jī)制不同的藥物或換用作用更強(qiáng)的新型抗血小板藥物［43］。因此，針對(duì)常規(guī)劑量或常規(guī)療程的DAPT仍達(dá)不到預(yù)期效果的患者，需要考慮抗血小板的藥物抵抗，并適當(dāng)?shù)馗腄APT方案，而在臨床醫(yī)師確定CSI術(shù)后患者最佳DAPT時(shí)間時(shí)，抗血小板藥物的抵抗同樣不可忽略。

3 關(guān)于CSI 后抗血小板的指南更新

隨著時(shí)間的推移以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，關(guān)于CSI后抗血小板的指南也在不斷更新：2011年至2014年ACC/AHA/心血管造影與介入治療協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的PCI指南建議，對(duì)于置入DES的無高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)堅(jiān)持服用P2Y12抑制劑至少12個(gè)月［44-47］。2016年3月ACC/AHA聯(lián)合發(fā)布的冠心病DAPT指南［1］建議：（1）對(duì)穩(wěn)定性缺血性心臟病患者置入BMS者推薦至少使用P2Y12抑制劑治療1個(gè)月；對(duì)置入DES者推薦至少使用P2Y12抑制劑治療6個(gè)月，對(duì)于置入BMS或DES的患者接受DAPT后如無出血并發(fā)癥，且無出血風(fēng)險(xiǎn)（接受DAPT前如出血、凝血障礙、口服抗凝劑等），接受BMS者DAPT持續(xù)超過1個(gè)月或接受DES者超過6個(gè)月可能是合理的。（2）急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者無論接受BMS或DES都至少需進(jìn)行12個(gè)月的DAPT，如果已耐受DAPT，沒有出血并發(fā)癥，并且沒有出血高風(fēng)險(xiǎn)（如DAPT前有出血史、凝血障礙、口服抗凝劑等），繼續(xù)DAPT超過12個(gè)月可能是合理的，如果有出血高風(fēng)險(xiǎn)或明顯出血，6個(gè)月后停止P2Y12抑制劑治療可能是合理的。在2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的DAPT指南更新中也有類似建議，但對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者建議的例外情況包括被確認(rèn)為出血高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，此類患者應(yīng)考慮接受3個(gè)月的DAPT［2］，兩者主要建議補(bǔ)充見表3～4?？梢灶A(yù)見，隨著手術(shù)技術(shù)、器械、藥物等的發(fā)展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，未來新版指南可能會(huì)根據(jù)患者本身因素、手術(shù)過程及病變類型等因素制訂更加詳盡的危險(xiǎn)分層，以確定各類患者的最佳DAPT療程。

表3 穩(wěn)定性冠心病患者CSI 術(shù)后DAPT 建議

表4 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者CSI 術(shù)后DAPT 建議

4 總結(jié)

本文總結(jié)了關(guān)于冠心病DAPT的相關(guān)研究，并圍繞可能影響CSI后DAPT最佳療程的因素進(jìn)行探討，最后概括最新指南對(duì)CSI術(shù)后DAPT的建議。目前，CSI術(shù)后DAPT最佳持續(xù)時(shí)間，正在從“一刀切”的方案轉(zhuǎn)向臨床醫(yī)師根據(jù)個(gè)體血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)定制個(gè)體化DAPT策略。一般來說，較短程的DAPT可考慮用于缺血風(fēng)險(xiǎn)較低且出血風(fēng)險(xiǎn)較高或者置入了已被臨床試驗(yàn)證實(shí)了具有更好的安全性和有效性支架的患者，而較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間DAPT則可考慮用于缺血風(fēng)險(xiǎn)較高且出血風(fēng)險(xiǎn)較低或者普通類型支架的患者。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突