左海潤 徐承義 蘇晞

重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是一種常見的瓣膜性心臟病，其發(fā)病率隨著年齡的增長而逐漸升高［1-2］。經(jīng)導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是高齡AS患者的有效治療方式［3-5］。TAVR患者術前合并心房顫動（atrial fibrillation，AF），或術后新發(fā)心房顫動（new onset atrial fibrillation，NOAF）是TAVR患者預后不良的獨立危險因素。術前AF或NOAF均可導致TAVR術后缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)病率增高［6］。如果把術前合并的AF和術后NOAF加在一起，TAVR合并AF的平均發(fā)病率高達50%，這些合并AF的TAVR患者，術后需要接受抗凝治療預防卒中［7-8］。然而，TAVR患者往往因為高齡、慢性疾病、肝腎功能異常等因素，導致抗凝治療出現(xiàn)出血高風險。對于不能長期耐受抗凝藥物治療且具有出血高風險的AF患者，左心耳封堵術（left atrial appendage closure，LAAC）是一種安全、有效預防卒中的方法［9］。接受TAVR治療的AF患者，可行LAAC以降低長期使用抗凝藥物帶來的出血風險。目前，TAVR后擇期行LAAC在國內(nèi)外均較為普遍，但也有少數(shù)關于TAVR聯(lián)合LAAC“一站式”手術可行的報道。本文就TAVR聯(lián)合LAAC“一站式”手術的可行性和安全性進行綜述。

1 TAVR患者具有高AF發(fā)生率

AF與AS具有高齡、高血壓病、糖尿病、左心室收縮功能障礙等共同危險因素［10］。AS引起的左心室壓力負荷升高可以促進AF的發(fā)生，是AS導致AF的主要發(fā)病機制。雖然AF與AS之間的病理生理學機制［10-11］及以TAVR術后NOAF的病理生理學機制尚未明確，但認為與心臟手術操作、圍術期應激狀態(tài)等因素有關［12］。研究顯示，TAVR患者具有高AF發(fā)生率，其中術前合并AF的發(fā)病率為40.7%，術后NOAF的發(fā)病率為6.8%［7］。

2 AF對TAVR患者預后的影響

腦血管事件是TAVR常見的嚴重并發(fā)癥，占術后30 d死亡原因的11%［12-13］。AF與TAVR術后主要不良心血管事件的發(fā)生率具有相關性［11］。術前AF或NOAF均與TAVR患者早期和晚期死亡率的增加相關。AF導致TAVR患者死亡率增加是多因素的，可能與心力衰竭、血栓栓塞和出血事件以及腎功能衰竭相關［11-12，14］。TAVR術后卒中的發(fā)病機制是典型的栓塞性而不是動脈粥樣硬化血栓或出血［15］。與TAVR術后無NOAF的患者相比，TAVR術后出現(xiàn)NOAF的患者發(fā)生卒中、死亡和出血的風險更高［7］。術后第一年出現(xiàn)的NOAF使卒中發(fā)病率增加了4.3%［16］。AF導致TAVR患者的出血風險更高，與保持竇性心律的TAVR患者相比，合并AF的TAVR患者出血事件顯著增加［11］。

3 TAVR患者術后AF抗栓治療的風險

TAVR術前合并AF患者往往因高齡、慢性心肺疾病等因素而具有栓塞和出血雙重高危風險，因此術后抗栓治療極具挑戰(zhàn)性。另外，有接近1/3的TAVR患者既往有冠狀動脈支架置入治療病史，這些患者在術后因接受“三聯(lián)”抗栓治療（華法林、阿司匹林、氯吡格雷）而具有極高出血風險［17］。目前，對于接受TAVR治療的AF患者，仍然沒有確定的抗栓治療方案，但是通過使用新型口服抗凝藥和小劑量的阿司匹林來替代“三聯(lián)”抗栓治療似乎具有可行性［18］。華法林和新型口服抗凝藥均能有效預防AF患者卒中和其他血栓栓塞事件，但同樣具有出血高風險［19］。對于不能接受長期口服華法林或新型口服抗凝藥的患者來說，LAAC是一種良好的替代治療方法。接受TAVR治療的AF患者，可行LAAC以降低長期使用抗凝藥物帶來的出血風險。目前，TAVR后擇期行LAAC在國內(nèi)外均較為普遍，但也有少數(shù)關于TAVR聯(lián)合LAAC“一站式”手術可行的報道。

4 “一站式”TAV R 聯(lián)合L A A C 的安全性和有效性

4. 1 LAAC的指南推薦最新臨床研究

非瓣膜性AF患者90%的血栓來源于左心耳，封堵左心耳可以從源頭上降低患者卒中事件風險［20-21］。2019年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會/美國心律學會在更新版AF管理指南［18］中，把LAAC列為Ⅱb類推薦，適用于卒中高風險、不能耐受長期抗凝治療的非瓣膜性AF患者的卒中預防。2019年歐洲心律學會/歐洲心臟介入?yún)f(xié)會發(fā)表了關于LAAC專家共識的更新版［22］，指出對于有長期口服抗凝藥禁忌證的患者，LAAC是一種可推薦的治療方式，且讓長期口服抗凝藥具有潛在出血風險的患者獲益?！吨袊笮亩舛骂A防心房顫動卒中專家共識（2019）》［23］表明，LAAC適用于具有較高卒中風險（CHA2DS2-VASC評分：男性≥2分，女性≥3分）、長期服用抗凝藥禁忌證的患者。2021年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會在其發(fā)表的瓣膜管理指南［24］中對瓣膜性心臟病合并AF患者的處理建議進行了更新，把LAAC列為這類患者的Ⅱa類推薦。

LAAC作為抗凝藥的一種替代方式，不僅降低了出血事件風險，而且一定程度上降低了患者的住院率及治療費用?；颊卟恍枰L期口服抗凝藥，也不需要定期前往醫(yī)療機構(gòu)監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），大幅度提高了患者的生活質(zhì)量水平［25］。LAAC與華法林相比，全因死亡率降低了30%［26］。

4. 2 “一站式”TAVR聯(lián)合LAAC的臨床研究

2012年3月Bogunovic等［27］報道了首例TAVR術后2個月行擇期LAAC的個案。82歲男性患者，自1999年發(fā)現(xiàn)持續(xù)性AF，給予華法林抗凝，2002年發(fā)生硬膜下血腫，完全康復后持續(xù)給予阿司匹林。2010年因癥狀性重度AS合并心力衰竭接受經(jīng)股動脈入路TAVR，術中置入29 mm CoreValve?（美敦力，美國明尼蘇達州明尼阿波利斯）瓣膜支架，術后第2天因發(fā)生緩慢性心律失常植入永久起搏器。TAVR術后給予阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，2個月后使用24 mm Amplatzer Cardiac Plug?（ACP）（AGA醫(yī)療公司，美國明尼蘇達州普利茅斯）對患者行LAAC（圖1）。TAVR未對LAAC產(chǎn)生干擾，有效降低了華法林使用禁忌證的持續(xù)性AF患者的卒中風險。

圖1 TAVR 術后擇期行LAAC A. 二維雙平面經(jīng)食管超聲心動圖顯示直接到達左心耳的房間隔穿刺點的選擇；B. 測量左心耳的入口直徑和深度，以指導最佳封堵器尺寸的選擇；C. X 線透視使得LAAC 相關影像信息更加完整；D. 三維實時經(jīng)食管超聲心動圖為進一步改善封堵器的引導和定位提供了補充信息

TAVR術后3～6個月?lián)衿谛蠰AAC已被證實安全、有效，能夠降低AF患者TAVR術后出血、栓塞風險，同時具有減少患者經(jīng)濟負擔的優(yōu)勢［28-31］。目前，盡管國內(nèi)已有中心開展“一站式”TAVR聯(lián)合LAAC的案例，但相關報道較少，國外的相關研究報道也十分少見。

2012年9月Sinning等［32］報道了首例“一站式”TAVR聯(lián)合LAAC的個案。80歲男性患者，癥狀性重度AS，合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和永久性AF。一期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后接受三聯(lián)（華法林、阿司匹林、氯吡格雷）抗血小板治療，出現(xiàn)消化道出血。由于外科手術高危（STS評分11.8%）、卒中高風險（CHA2DS2-VASC評分6分）以及出血高風險（HAS-BLED評分4分），建議“一站式”TAVR聯(lián)合LAAC治療。經(jīng)股動脈入路在腦保護裝置下置入29 mm CoreValve?（美敦力，美國明尼蘇達州明尼阿波利斯）瓣膜支架，TAVR完成后繼續(xù)進行LAAC手術，使用27 mm Watchman?（波士頓科學公司，美國馬薩諸塞州納蒂克）左心耳封堵器對患者行LAAC（圖2）。

圖2 應用腦保護裝置行“一站式”TAVR 聯(lián)合LAAC A. ①右鎖骨下動脈，②右頸動脈，③頭臂干（無名動脈），④左頸動脈，⑤左鎖骨下動脈；B.TAVR 術后使用27 mm Watchman?（波士頓科學公司，美國馬薩諸塞州納蒂克）左心耳封堵器對患者行LAAC；C.“一站式”TAVR 聯(lián)合LAAC 術后三維經(jīng)食管超聲心動圖；D. TAVR 術后僅伴有輕微的人工主動脈瓣周圍反流的主動脈血管造影

Khattab等［33］首先開展了前瞻性、病例對照研究，納入10例連續(xù)接受TAVR、LAAC和PCI的患者（“一站式”聯(lián)合干預組），以1∶10的比例與同一機構(gòu)在同一時間段內(nèi)接受TAVR治療的患者（單純TAVR組）進行基線因素匹配，結(jié)果根據(jù)瓣膜學術研究聯(lián)合會（Valve Academic Research Consortium，VARC）標準進行分析。另外部分患者在同期手術中行卵圓孔未閉或房間隔缺損介入封堵治療。結(jié)果顯示，“一站式”聯(lián)合干預組的手術時間［（126±42）min比（83±40）min，P=0.0016］、射線暴露時間［（34±8）min比（22±12）min，P=0.0001］和對比劑使用量［（397±89）ml比（250±105）ml，P＜0.0001］均高于單純TAVR組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。盡管“一站式”聯(lián)合干預存在問題，但住院期間和30 d VARC終點事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），且“一站式”聯(lián)合干預組VARC復合安全性終點事件發(fā)生率為20%，單純TAVR組為32%，差異無統(tǒng)計學意義（P=1.0）。因此，在高容量醫(yī)療中心由經(jīng)驗豐富的介入術者開展“一站式”TAVR聯(lián)合LAAC和（或）其他心臟介入手術具有可行性。

Attinger-Toller等［34］的研究是迄今為止樣本量最大的前瞻性隨機對照臨床研究。納入AS合并AF患者104例，隨機分為聯(lián)合干預組（52例，TAVR結(jié)束后即刻行LAAC）與對照組（52例，TAVR結(jié)束后手術終止），對比分析聯(lián)合干預組與對照組的安全性和有效性。聯(lián)合干預組術后停用口服抗凝藥，給予雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg 、每日1次），治療1～6個月，對照組繼續(xù)給予口服抗凝藥聯(lián)合雙聯(lián)或單藥抗血小板治療（阿司匹林）。隨訪9.4（0，48）個月，聯(lián)合干預組與對照組復合安全性終點事件發(fā)生率（19%比14%，95%CI0.59～4.06）、復合臨床有效終點事件發(fā)生率（75%比82%，95%CI0.49～2.92）分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）?！耙徽臼健盩AVR聯(lián)合LAAC具有可行性和安全性，能降低TAVR術后因AF抗凝帶來的出血風險，但是仍需樣本量更大的隨機臨床試驗和更長的隨訪時間來證實“一站式”TAVR聯(lián)合LAAC的安全性和有效性。

4. 3 “一站式”TAVR聯(lián)合LAAC術后抗栓治療

TAVR術后應給予雙聯(lián)抗血小板治療3～6個月，再改為長期單藥抗血小板治療；對于具備抗凝適應證的患者，如發(fā)現(xiàn)瓣膜血栓形成、AF以及部分合并其他抗凝適應證的患者，予單純抗凝治療；對于出血低危患者，亦可在術后3個月內(nèi)使用維生素K拮抗劑［3-4］。LAAC只能降低左心耳內(nèi)的血栓栓塞事件發(fā)生率，而對于瓣膜血栓栓塞、TAVR圍術期栓塞事件發(fā)生率無改善作用。目前術后抗栓策略仍未明確，需實施個體化抗栓方案來降低栓塞風險。TAVR聯(lián)合LAAC術后應常規(guī)給予雙聯(lián)抗血小板治療，對出血高危患者給予單藥抗血小板治療。Rasmussen等［35］近期研究發(fā)現(xiàn)，在30 d和6個月時，阿司匹林+氯吡格雷與阿司匹林單獨治療，在主要不良心腦血管事件或危及生命出血的復合終點事件方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。出血高?；颊咴凇耙徽臼健盩AVR聯(lián)合LAAC術后可考慮單藥抗血小板治療（阿司匹林或氯吡格雷）。

癥狀性重度AS合并AF患者大多具有高齡、虛弱、多臟器功能減退等特點，TAVR術后卒中與出血事件發(fā)生率高?！耙徽臼健盩AVR聯(lián)合LAAC已經(jīng)在一些小型探索研究中被證實是安全且有效的，但仍需更大樣本量的隨機臨床試驗和更長的隨訪時間來證實“一站式”TAVR聯(lián)合LAAC的安全性和有效性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突