王捷

歐洲高血壓學(xué)會(huì)（E u r o pea n Socie t y of Hypertension，ESH）最近新發(fā)布的立場(chǎng)文件［1］，與其在2018年發(fā)布的高血壓管理指南［2］中對(duì)經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）最大的不同是：3年前對(duì)RDN作為治療高血壓的常規(guī)療法，尚抱著懷疑和不推薦的態(tài)度，而今已明確地表態(tài)，RDN可以作為臨床上控制血壓的三種方法之一（其他兩種方法是生活方式改善和藥物治療）。這一態(tài)度明確而堅(jiān)定?；谶@一總的原則，立場(chǎng)文件詳細(xì)地闡述和解釋了支持這一立場(chǎng)的基礎(chǔ)研究/循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和這一療法目前所面臨的主要問題和挑戰(zhàn)，并提出了如何將這一療法運(yùn)用于臨床實(shí)踐中的具體組織構(gòu)架和措施的建議。

1 RDN治療高血壓具有大量和堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)研究支持

立場(chǎng)文件總結(jié)了以腎為中心調(diào)節(jié)血壓的重要雙向機(jī)制： 即通過腎傳出神經(jīng)，調(diào)節(jié)與腎直接相關(guān)的數(shù)個(gè)生理機(jī)制調(diào)控血壓，如水鈉的代謝、腎素血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)等；亦通過腎傳入神經(jīng)，經(jīng)中樞系統(tǒng)調(diào)節(jié)全身的交感張力，如心肌收縮力和心率、外周血管阻力等參與血壓的調(diào)節(jié)。一般而言，前者是腎調(diào)節(jié)血壓的慢相反應(yīng)，后者是調(diào)節(jié)血壓的快相反應(yīng)，這是血壓調(diào)控中至為關(guān)鍵的體液——神經(jīng)機(jī)制。而RDN則是在這兩個(gè)水平上，通過體液/神經(jīng)、傳出/傳入等雙相和雙向機(jī)制降低交感張力，從而達(dá)到治療高血壓的目的。

2 RDN降壓效果的確認(rèn)是建立在臨床試驗(yàn)的金方法： 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）的結(jié)果之上

立場(chǎng)文件將早期的RDN研究歸納為第一代臨床研究，其特征是以難治性高血壓為目標(biāo)人群、未設(shè)置假手術(shù)作為對(duì)照、在試驗(yàn)過程中不控制入選患者的抗高血壓藥物、RDN手術(shù)沒有標(biāo)準(zhǔn)化的操作程序等。很顯然，第一代研究存在諸多的干擾因素。在從第一代研究中所得到的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)基礎(chǔ)上，第二代RDN臨床研究回歸了驗(yàn)證治療高血壓療法的臨床科學(xué)本質(zhì)：必須是設(shè)立適當(dāng)對(duì)照（假手術(shù)）的隨機(jī)臨床試驗(yàn)；必須在沒有抗高血壓藥物的干擾下確認(rèn)RDN的降壓效果；在研究的過程中，必須控制入選患者抗高血壓藥物的使用［3］。這些基本的原則，也是評(píng)估任何一種抗高血壓藥物，從多年來數(shù)十萬患者、數(shù)百項(xiàng)研究總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)和指南［4］。在驗(yàn)證器械治療高血壓概念的早期階段，認(rèn)為器械治療高血壓的臨床試驗(yàn)可以不遵從多年來評(píng)價(jià)藥物治療高血壓得來的經(jīng)驗(yàn)和規(guī)律顯然是錯(cuò)誤的，并會(huì)在實(shí)踐中碰壁。評(píng)價(jià)器械治療高血壓的臨床試驗(yàn)確實(shí)有其特點(diǎn)，例如對(duì)于手術(shù)的操作程序要有標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)定， 術(shù)者應(yīng)當(dāng)具有心血管介入手術(shù)的良好訓(xùn)練等。因此在第二代RDN臨床研究中，在無法標(biāo)測(cè)腎交感神經(jīng)的技術(shù)條件下，采取了在腎動(dòng)脈主干和遠(yuǎn)端分支盡量多次消融和對(duì)腎動(dòng)脈進(jìn)行環(huán)周消融的策略。 基于以上原則所進(jìn)行的第二代已經(jīng)完成的、設(shè)有假手術(shù)對(duì)照的五項(xiàng)RCT，無論是射頻還是超聲RDN，都證實(shí)了這一療法的有效性和安全性［5-9］。

需要特別注意的是，立場(chǎng)文件的作者指出，雖然在所有第二代以假手術(shù)為對(duì)照的RCT中，均以24 h動(dòng)態(tài)血壓為主要臨床終點(diǎn)，但也強(qiáng)調(diào)到目前為止，尚未有前瞻性數(shù)據(jù)證明24 h動(dòng)態(tài)血壓對(duì)心血管事件預(yù)測(cè)的價(jià)值，沒有否定診室血壓在臨床試驗(yàn)和實(shí)踐中的價(jià)值。例如臨床治療管控高血壓的指南文件是基于經(jīng)年積累的、主要以診室血壓為主要臨床終點(diǎn)的大量RCT結(jié)果而生成的；到目前為止，也沒有臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，一天內(nèi)血壓需要超過正常值多少時(shí)間才能對(duì)機(jī)體造成傷害［4］。在臨床實(shí)踐中，診室血壓也是醫(yī)師診斷患者是否高血壓和調(diào)整患者抗高血壓藥物的主要依據(jù)。 所以文件特別指出，大量的數(shù)據(jù)證明，診室血壓的降低與心血管事件的降低相關(guān)。這一點(diǎn)也與中國(guó)法規(guī)部門［10］和美國(guó)FDA［11］的觀點(diǎn)相同，即診室血壓亦可作為RDN抗高血壓療法的主要臨床終點(diǎn)。

值得注意的是，國(guó)內(nèi)業(yè)界有呼聲希望在RDN臨床試驗(yàn)中不設(shè)置假手術(shù)作為對(duì)照；并強(qiáng)調(diào)由于條件的限制，不在試驗(yàn)過程中對(duì)入選患者抗高血壓藥物依從性進(jìn)行硬性指標(biāo)的監(jiān)控，如LC-MS/MS（液相質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)），并一味追求以24 h動(dòng)態(tài)血壓為臨床主要終點(diǎn)。結(jié)合這次ESH的立場(chǎng)文件和國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)際如患者的服藥和24 h動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)依從性更加難以管控，可見在RDN臨床試驗(yàn)中，假手術(shù)對(duì)照的必不可缺性，抗高血壓藥物依從性監(jiān)測(cè)的極端重要性［12］，以及診室血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓都可以用來評(píng)估器械治療高血壓療法的科學(xué)性。

3 RDN降壓的持久性和能否改善心血管事件的發(fā)生仍需進(jìn)一步積累臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

雖然全球注冊(cè)GSR研究（Global Symplicity Registry）的結(jié)果證明RDN術(shù)后3年診室收縮壓降低16.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［13］，并且在亞組分析中進(jìn)一步證實(shí)，無論患者是否合并糖尿病或慢性腎病，以及年齡是否大于65歲，RND治療均可帶來顯著的臨床獲益，如接受RDN治療的高血壓患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了26%。但是與海量的抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)相比，以RDN為代表的器械治療高血壓在降壓持久性方面的數(shù)據(jù)還顯得單薄。與藥物相比較，RDN的降壓作用有兩大優(yōu)點(diǎn)：（1）無依從性問題；（2）術(shù)后血壓降低具全天候模式，即血壓的降低不會(huì)如同藥物因血藥濃度而導(dǎo)致血壓在24 h之內(nèi)的波動(dòng)。在評(píng)價(jià)RDN治療高血壓是否使患者獲益時(shí)特別要注意到手術(shù)前后降壓藥物的調(diào)整，因?yàn)镽DN術(shù)后許多患者減少了降壓藥物的使用，所以Kandzari等［14］將藥物負(fù)荷指數(shù)（Medication Burden Index）引入作為評(píng)估RDN療效的重要參數(shù)。在運(yùn)用由診室收縮壓、24 h平均血壓和降壓藥物負(fù)荷指數(shù)構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)評(píng)價(jià)RDN的有效性時(shí)，患者從RDN治療中獲益的可能性比單純使用降壓藥物高出近3倍。但這些RDN的降壓特性和對(duì)患者所服用降壓藥物影響所帶來的臨床獲益仍需在大規(guī)模的RCT和真實(shí)世界試驗(yàn)中得到進(jìn)一步證實(shí)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證RDN治療高血壓的長(zhǎng)期有效性和安全性，美敦力已將其真實(shí)世界全球注冊(cè)GSR研究擴(kuò)展至5000例患者，隨訪5年的GSR-DEFINE研究（URL： http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier： NCT01534299）。立場(chǎng)文件中對(duì)RDN關(guān)于改善心腦血管事件獲益的闡述也是基于藥物治療高血壓效果的薈萃分析預(yù)測(cè)得來的［15-17］。就此而言，也需要進(jìn)一步積累直接臨床證據(jù)來評(píng)估RDN降壓作用對(duì)心腦血管事件的預(yù)后。

4 RDN手術(shù)安全性已得到證實(shí)

就未合并腎功能不全的高血壓患者而言，RDN具有良好的安全性。立場(chǎng)文件指出，在5769例患者，RDN術(shù)后腎動(dòng)脈支架置入的年發(fā)生率只有0.2%，其他的各項(xiàng)圍術(shù)期、術(shù)后30 d內(nèi)以至3年內(nèi)的不良事件幾乎沒有。主要的圍術(shù)期并發(fā)癥是罕為發(fā)生的因開通股動(dòng)脈血管通路所導(dǎo)致的血腫或假性動(dòng)脈瘤。因此，RDN已經(jīng)顯示了優(yōu)良的安全性［13］。對(duì)于腎功能不全的高血壓患者，國(guó)內(nèi)有報(bào)道針對(duì)腎透析導(dǎo)致高血壓患者的RDN臨床試驗(yàn)，SMART HD研究（URL：http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier：NCT04872114），希望該試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)于填補(bǔ)我們?cè)谶@一方面的證據(jù)空白會(huì)有所幫助。國(guó)內(nèi)有公司（URL：http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier：NCT01874470）聲稱其RDN系統(tǒng)可經(jīng)橈動(dòng)脈通路抵達(dá)腎動(dòng)脈施行RDN術(shù)，希望在不久的將來可以看到這一研究中經(jīng)橈動(dòng)脈通路的入選患者比例數(shù)和具體例數(shù)， 和如何克服橈動(dòng)脈到腎動(dòng)脈的超長(zhǎng)距離及由于腎動(dòng)脈向足端開口使導(dǎo)管需接近180?回轉(zhuǎn)才能進(jìn)入腎動(dòng)脈等問題的。

5 RDN最需解決的挑戰(zhàn)是尋找手術(shù)效果的預(yù)測(cè)因子

臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，無論使用何種RDN器械、何種能量，如射頻、超聲和化學(xué)消融，對(duì)手術(shù)有反應(yīng)的患者（亦稱為反應(yīng)者，即有效率）均為60%～65%［18］，甚至有些患者術(shù)后血壓不降反升［5］。因此在RDN治療高血壓領(lǐng)域中，懸而未決的第一重大問題是，找到可靠的預(yù)測(cè)因子來選擇適合RDN手術(shù)的患者，并在術(shù)中可即時(shí)判斷手術(shù)的效果。

立場(chǎng)文件羅列了以下幾個(gè)可能的預(yù)測(cè)因子：?jiǎn)渭冃允湛s期高血壓、以65歲以上和以下分段的年齡階段標(biāo)準(zhǔn)、動(dòng)脈的剛性或順應(yīng)性，術(shù)前基線藥物的數(shù)量和種類、基線心率、患者的肥胖程度，血漿腎素活性和醛固酮水平，是否有阻塞性睡眠呼吸暫停等。但所有這些指標(biāo)/參數(shù)到目前為止仍無定論，且不甚理想。通過特定的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理和分析，夜間動(dòng)態(tài)血壓的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差目前被認(rèn)為可能是具有一定可靠性的預(yù)測(cè)因子。但顯而易見，這一因子也無法用來在術(shù)中即時(shí)判定手術(shù)的效果。

RDN的術(shù)式也可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)的效果差異，如使用美敦力SPYRAL射頻系統(tǒng)在腎動(dòng)脈主干進(jìn)行消融的降壓效果不如使用同一系統(tǒng)在腎動(dòng)脈主干加分支消融的降壓效果，也不如使用超聲系統(tǒng)在腎動(dòng)脈主干消融的效果，但使用SPYRAL射頻系統(tǒng)在腎動(dòng)脈主干加分支消融的降壓效果與超聲在腎動(dòng)脈主干RDN的降壓效果并無差異［19］。對(duì)這一結(jié)果的解讀是因?yàn)镾PYRAL系統(tǒng)的消融電極?。? F）且能量低（3～5 W），因此在腎動(dòng)脈主干消融不足以達(dá)到周邊組織足夠的深度，消融到相關(guān)的神經(jīng)；而超聲消融腎動(dòng)脈主干即可獲得射頻消融導(dǎo)管主干加分支消融的結(jié)果，提示如果消融能量恰當(dāng)，消融電極大小合適，能達(dá)到足夠的深度，在主干消融即可達(dá)到主干加分支消融的相同效果。美敦力目前正在開展的SPYRAL DYSTAL研究，即是為了比較腎動(dòng)脈主干消融、分支消融、主干+分支消融三種術(shù)式降壓效果有無異同（URL：http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier： NCT04311086）。

使用腎動(dòng)脈內(nèi)電刺激來標(biāo)測(cè)消融的熱點(diǎn)即交感點(diǎn)、冷點(diǎn)即副交感點(diǎn)或交感抑制點(diǎn)和無關(guān)點(diǎn)，具有潛在的臨床價(jià)值［20］。這一方法已被中國(guó)、歐美和日本的多組臨床科學(xué)家在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中所證實(shí)［21-23］。這一方法有著堅(jiān)實(shí)的解剖學(xué)［24］、生理學(xué)［21］和組織學(xué)［21］基礎(chǔ)和證據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是，既可用來選擇適當(dāng)?shù)幕颊呷巳哼M(jìn)行RDN術(shù)（如兩側(cè)腎動(dòng)脈均未標(biāo)測(cè)到熱點(diǎn)即可能不是合適的患者），又可在術(shù)中即時(shí)評(píng)價(jià)RDN手術(shù)的效果。但這一方法是否最終能夠在臨床成為有效且可靠的臨床預(yù)測(cè)因子，尚待大規(guī)模、以假手術(shù)為對(duì)照的RCT確認(rèn)。我們期待中國(guó)應(yīng)用腎神經(jīng)標(biāo)測(cè)/選擇性消融系統(tǒng)（腎動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管SyMapCath Ⅰ和射頻消融儀SYMPIONEER S1）的SMART HTN ON-MED研究（URL： http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier： NCT 02761811）結(jié)果早日發(fā)布。

6 建議建立RDN臨床介入中心

與3年前相比，RDN已是呱呱墜生的嬰兒，需要建立合適的環(huán)境使其健康成長(zhǎng)。從立場(chǎng)文件可以看出，并且據(jù)筆者所知，歐美許多醫(yī)院的心臟科在籌建高血壓介入中心和高血壓介入門診，國(guó)內(nèi)也有三甲醫(yī)院在醞釀成立類似的機(jī)構(gòu)。立場(chǎng)文件中所提出如何在臨床施用RDN措施的建議，再一次證明了這一療法的出現(xiàn)正在改變心臟學(xué)科的臨床組織構(gòu)成。這一中心應(yīng)當(dāng)由分工明確，高質(zhì)量的多學(xué)科醫(yī)師組成，并得到醫(yī)院其他部門支持。對(duì)于一個(gè)高血壓患者的治療方法是否可施用RDN，應(yīng)當(dāng)是多學(xué)科醫(yī)師綜合評(píng)估，特別是要考量患者自身意愿所得來的結(jié)果。在西歐和美國(guó)所進(jìn)行的調(diào)查［25］顯示，無論是以患者服用抗高血壓藥物的種類（從零個(gè)到五個(gè)以上的藥物）、或是以患者診室收縮壓值（從120 mmHg起始直至180 mmHg以上， 1 mmHg=0.133 kPa）分組，每個(gè)組別均有三分之一以上的患者愿意采取手術(shù)方法控制高血壓，特別值得注意的是從未服用抗高血壓藥物的患者愿意以手術(shù)治療的比例高達(dá)57%。美國(guó)正在進(jìn)行SPYRAL Preference研究（URL：http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier：NCT03548623）來探知患者和醫(yī)師使用RDN治療高血壓的意愿。顯而易見，RDN治療高血壓已從一個(gè)概念、學(xué)術(shù)會(huì)場(chǎng)上的講座到今天正在落地于心血管學(xué)科的臨床實(shí)踐之中。

RDN將不可避免地成為今后幾年心血管界的一個(gè)重大話題，心血管學(xué)科的格局甚至都會(huì)因其而有所改變。但最后還是“實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的標(biāo)準(zhǔn)”，RDN能否在臨床上成為一種高血壓的療法已無需質(zhì)疑，但是否能夠在臨床實(shí)踐中推廣和健康生長(zhǎng)還有待時(shí)間的考驗(yàn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突