史 婁宇軒 鄒花一陽 孔祥清

無論在歐美發(fā)達(dá)國家還是在中國，高血壓病均是最常見的慢性非傳染性疾病。到2025年全球高血壓病患者將達(dá)到15億，占成年人口的三分之一［1］。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019概要》［2］的數(shù)據(jù)顯示，目前我國有高血壓病患者約2.45億，且高血壓病發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢，每年有超過200多萬人死于高血壓病引起的各類心血管疾病，每年相關(guān)醫(yī)療費用超過400億元，高血壓病已成為嚴(yán)重危害我國人民健康和人口素質(zhì)的首要慢性疾病。經(jīng)過數(shù)十年的高血壓病防治工作，國家投入大量人力和物力，但目前我國的高血壓病控制率僅有16.8%［2］?？刂坡实拖碌闹饕蛑患词乾F(xiàn)有的藥物只能控制部分患者的血壓，改善高血壓病引起的并發(fā)癥，但必須堅持每日服藥；長期甚至終身的口服藥物會導(dǎo)致患者依從性差，從而導(dǎo)致高血壓病控制率低。因此，國內(nèi)外的研究者一直在致力于尋找新的治療靶點和研究新的治療方法，力求進(jìn)一步提高高血壓病治療的效果，降低高血壓病引起的致殘率和病死率。20世紀(jì)20－50年代，嘗試外科切除內(nèi)臟交感神經(jīng)治療高血壓病，雖然降壓有效，但手術(shù)致死、致殘率高，中遠(yuǎn)期并發(fā)癥增多［3］。1978年首例經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）擴(kuò)張腎動脈狹窄獲得成功［4］，為腎血管性高血壓病介入治療開辟了新的入徑。近年來，陸續(xù)有一些微創(chuàng)器械、介入治療的新方法見諸報道，腎動脈去腎交感神經(jīng)術(shù)、頸動脈竇壓力感受器刺激、髂中央動靜脈吻合術(shù)、腦神經(jīng)深度刺激等介入治療不斷應(yīng)用于高血壓病的治療。本文將進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1 腎動脈去腎交感神經(jīng)術(shù)

1. 1 理論基礎(chǔ)

原發(fā)性高血壓病因復(fù)雜，不可用單一的生物學(xué)機(jī)制來解釋高血壓病的發(fā)生。交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）一直被認(rèn)為與動脈血壓的短期調(diào)控有關(guān)，目前大量證據(jù)提示，SNS的長期激活與原發(fā)性高血壓病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［5］。此外，SNS的激活在高血壓病各靶器官損傷的產(chǎn)生中也起到重要作用，如導(dǎo)致左心室重構(gòu)、腎功能損傷及外周動脈重構(gòu)等。20世紀(jì)早期，研究者們誤認(rèn)為血壓升高是機(jī)體一種必要代償，因此并無太多針對降低血壓方法的研究。交感神經(jīng)的外科切除是人類對高血壓病治療的第一次探索，這一治療方案除了降壓效果外，還證明大幅降低血壓并不會造成腎功能惡化，從此人們認(rèn)識到降壓的必要性。但是由于該手術(shù)創(chuàng)傷較大，同時交感神經(jīng)的切除還會導(dǎo)致如位置性低血壓、暈厥、性功能低下等不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥，因此其臨床實踐在20世紀(jì)60年代時已基本停止。作為其替代的是神經(jīng)節(jié)阻滯劑——第一個針對SNS發(fā)揮降壓作用的藥物，但因其與交感神經(jīng)外科切除手術(shù)有相似的不良反應(yīng)，很快被其他藥物所替代。但是，其抑制SNS達(dá)到降壓目的的觀念給隨后的藥物研究指明了方向。隨著SNS遞質(zhì)、血壓調(diào)節(jié)中樞機(jī)制及α、β受體的發(fā)現(xiàn)，中樞性降壓藥以及受體阻滯劑開始進(jìn)入臨床應(yīng)用，直到今天β阻滯劑仍是高血壓病藥物治療的首選之一。而其他藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也可以通過抑制血管緊張素Ⅱ的作用從而抑制中樞和外周SNS活性。

因此近年來在抑制外周SNS降壓理論的基礎(chǔ)上，人們逐步提出了經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）治療高血壓病的技術(shù)［6］。腎交感神經(jīng)分為傳入和傳出神經(jīng)纖維，絕大部分呈網(wǎng)絡(luò)狀經(jīng)腎動脈主干外膜進(jìn)出腎。傳入纖維發(fā)源于腎的化學(xué)和機(jī)械感受器，可以感受腎的液體靜水壓、代謝產(chǎn)物、離子濃度等，其長期激活可通過延髓向腦干、下丘腦等多個部位投射，激活中樞SNS并引起腎、心臟和血管等靶器官的結(jié)構(gòu)或功能改變。傳出神經(jīng)由心血管交感的功能發(fā)出，經(jīng)脊髓達(dá)交感神經(jīng)節(jié)，再發(fā)出節(jié)后纖維進(jìn)入腎，可以調(diào)節(jié)腎血流、腎小管對水鈉的重吸收等，其長期刺激可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），導(dǎo)致血壓升高。RDN技術(shù)可以通過置于腎動脈內(nèi)的射頻導(dǎo)管釋放能量，對其外膜內(nèi)的腎交感傳入和傳出神經(jīng)纖維進(jìn)行消融，從而降低全身和腎局部的交感活性。

1. 2 目前的證據(jù)及展望

2009年Krum等［7］最早報道了經(jīng)皮經(jīng)導(dǎo)管射頻消融RDN治療難治性高血壓病的結(jié)果（Symplicity HTN-1試驗），提示RDN可以有效減少全身和腎局部的交感活性，同時對難治性高血壓病有較好的治療作用。而隨后的多中心隨機(jī)對照試驗（Symplicity HTN-2試驗［8］）進(jìn)一步提示，隨訪6個月后，RDN組血壓較基線降低32/11 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（P＜0.0001），藥物對照組較基線血壓無顯著變化，該研究進(jìn)一步證實了RDN的降壓有效性。隨后的RDN療效驗證的多中心的隨機(jī)對照試驗（Symplicity HTN-3試驗［9］）卻最終以陰性結(jié)果告終，該結(jié)果引起了行業(yè)內(nèi)對該術(shù)式的質(zhì)疑，并導(dǎo)致許多正在進(jìn)行中的研究被中止。

但是這一器械降壓的觀念激起的浪花仍并沒有戛然而止，如血管內(nèi)超聲［10］、四頭射頻消融導(dǎo)管［11］等不同于Symplicity系列研究中的去腎神經(jīng)方式，在后續(xù)的研究中同樣顯示出一定的降壓效果。而作為Symplicity HTN-3試驗經(jīng)驗總結(jié)后設(shè)計更完備的SPYRAL HTN-OFF MED［12］及ON MED［13］試驗也于近期先后公布結(jié)果。前者顯示，在未接受藥物治療的輕中度高血壓病患者中，RDN與假手術(shù)組相比可以顯著降低診室血壓及24 h動態(tài)血壓；后者顯示，在標(biāo)準(zhǔn)藥物方案持續(xù)6周以上的輕中度高血壓病患者中，RDN組同樣有以上更好的降壓效果。證明了RDN使用第二代系統(tǒng)進(jìn)行射頻消融的有效性和安全性。迄今為止的臨床試驗表明，RDN是一種相對安全的治療方法，主要不良事件發(fā)生率約為1.4%［9］。而像IBERIS-HTN、RADIANCE-HTN等探究新器械、新消融策略效果的前瞻性、隨機(jī)、對照研究勢必會不斷提供新的證據(jù)，從Symplicity到SPYRAL以及RADIANCE-HTN，手術(shù)操作和RDN導(dǎo)管技術(shù)都得到了顯著的改進(jìn)。以往的腎動脈消融主要針對腎動脈的主要血管，隨著腎交感神經(jīng)的進(jìn)一步研究，腎動脈及其分支的去神經(jīng)術(shù)也不斷被嘗試。而RF-RDN與US-RDN等新的導(dǎo)管系統(tǒng)的研發(fā)也可以有助于在更短的時間內(nèi)實現(xiàn)更高效的手術(shù)［14］。在更大規(guī)模的真實世界研究中，Symplicity全球注冊試驗［15］近期公布的3年隨訪結(jié)果提示，2652例接受RDN治療的患者，平均診室收縮壓及24 h動態(tài)收縮壓分別有16.5 mmHg及8.9 mmHg的降低。但是，目前的研究仍沒有尋找到何種人群能從RDN中獲得最大降壓效果，這也是今后試驗設(shè)計的另一核心及重點。

2 頸動脈竇壓力感受器刺激

2. 1 理論基礎(chǔ)

當(dāng)動脈血壓升高時，頸動脈竇壓力感受器刺激增加，興奮經(jīng)竇神經(jīng)和主動脈神經(jīng)傳入延髓心血管神經(jīng)中樞，導(dǎo)致心血管交感中樞抑制，迷走中樞興奮。迷走神經(jīng)傳出沖動增加，使心率減慢、心排血量減少、外周血管阻力降低，從而血壓下降。許多頑固性高血壓病患者存在頸動脈竇壓力反射功能減退，因此，通過置入壓力反射刺激裝置恢復(fù)刺激頸動脈竇壓力感受器降壓成為頑固性高血壓病治療的熱點之一。

2. 2 目前的證據(jù)及展望

2011年Rheos Pivotal試驗［16］將265例置入頸動脈壓力感受器刺激裝置的高血壓病患者分為立即刺激治療組和延緩刺激治療組，并接受頸動脈竇刺激治療；術(shù)后隨訪第6個月，結(jié)果表明，頸動脈壓力反射刺激療法有一定的降壓作用，且立即刺激較延緩刺激療效更佳。隨后，de Leeuw等［17］研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈竇壓力感受器刺激單側(cè)效果明顯優(yōu)于雙側(cè)。最近，一項全新頸動脈竇壓力感受器增強(qiáng)裝置——MobiusHD的功能驗證試驗在歐洲完成［18］，6個月隨訪結(jié)果提示，30例頑固性高血壓病患者的血壓平均降低了24/12 mmHg，而針對該器械的隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中。

3 髂中央動靜脈吻合術(shù)

3. 1 理論基礎(chǔ)

人體動脈血壓的形成離不開主動脈和近端大動脈的緩沖及彈性儲器作用在收縮期血管壁的彈性擴(kuò)張允許大約50%的每搏輸出量的儲存，這些容量隨后通過血管壁的彈性作用，在舒張期被傳送到外周循環(huán)，這就是Windkessel效應(yīng)，其意義在于將中心動脈的血流不間斷地向外周血管輸送，從而保證機(jī)體各器官組織連續(xù)、穩(wěn)態(tài)的血液灌注。主動脈硬化減弱Windkessel效應(yīng)的優(yōu)勢，導(dǎo)致收縮壓增加和舒張壓降低，從而導(dǎo)致脈壓增加，其與主要不良心血管事件和死亡率獨立相關(guān)。髂中央動靜脈吻合術(shù)通過在相鄰的動脈和靜脈間建立一個低阻力、高順應(yīng)性的管道，形成一條血液單向通路，血液從血壓較高的動脈直接流向血壓較低的靜脈，從而起到快速降壓的作用。而目前典型的方式是將一種Coupler分流裝置（ROX Medical發(fā)明的一種回形針大小的置入物）置于髂外動靜脈之間，造成髂動靜脈間的分流，顯著降低頑固性高血壓病患者的血壓和后負(fù)荷。

3. 2 目前的證據(jù)及展望

ROX CONTROL HTN研究［19］是一項國際性、開放性、多中心、前瞻性、隨機(jī)的研究，共納入了83例高血壓病患者，隨機(jī)分為藥物聯(lián)合動靜脈分流治療組（44例）及單純藥物治療組（39例）。隨訪6個月后顯示，動靜脈分流組患者收縮壓降低26.9 mmHg（與基線相比，P＜0.0001），對照組收縮壓降低3.7 mmHg （與基線相比，P=0.31），提示髂動靜脈吻合術(shù)具有顯著的降壓作用，可能成為頑固性高血壓病的輔助治療手段。隨后有39例接受動靜脈分流治療的患者隨訪1年后收縮壓降低（25.1±23.3）mmHg［基線為（174±18）mmHg，P＜0.0001］，舒張壓降低（20.8±13.3）mmHg［基線為（100±13）mmHg，P＜0.0001］。平均24 h動態(tài)血壓降低（12.6±17.4）/（15.3±9.7）mmHg（P＜0.0001）。但在最后的隨訪中發(fā)現(xiàn)14例（33%）患者發(fā)生了同側(cè)靜脈狹窄。該試驗未設(shè)計“假手術(shù)對照組”等問題，對患者長期預(yù)后也未作出分析［20］。當(dāng)然，不可忽略的是，置入Coupler裝置可能會引起交感神經(jīng)興奮、左心功能障礙、肺循環(huán)壓力增高、血栓形成等潛在風(fēng)險及并發(fā)癥。目前，髂中央動靜脈吻合術(shù)仍需要更多的研究來檢驗其安全性及有效性。

4 腦神經(jīng)深度刺激

4. 1 理論基礎(chǔ)

調(diào)節(jié)心血管活動的神經(jīng)核團(tuán)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)通過調(diào)節(jié)交感心血管運(yùn)動系統(tǒng)而調(diào)節(jié)血壓。動物實驗已經(jīng)證實，大腦某些特定的結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)心血管反射的自主神經(jīng)活動。根據(jù)這些特殊區(qū)域?qū)ρ獕旱挠绊懀蓪⑵浞譃樯龎簠^(qū)及降壓區(qū)，升壓區(qū)主要包括中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、下丘腦室旁核、背內(nèi)側(cè)核、皮質(zhì)下中央杏仁核等區(qū)域，降壓區(qū)包括延髓孤束核、第三腦室前腹側(cè)核、弓狀核等區(qū)域［21］。腦神經(jīng)深度刺激（deep brain stimulation，DBS）是指通過植入電極至大腦特殊區(qū)域，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降壓區(qū)或抑制升壓區(qū)，達(dá)到降壓效果。

4. 2 目前的證據(jù)及展望

2006年，Green等［22］研究發(fā)現(xiàn)1例61歲的高血壓病男性患者在接受腦室周圍/導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的深部腦刺激時，可根據(jù)電極的位置出現(xiàn)外周血壓的波動，這是第一個證明通過電刺激中腦可以有效治療高血壓病的證據(jù)。2011年，Patel等［23］報道了1例55歲患者停用所有抗高血壓病藥物，僅通過中腦深部刺激，超過5年仍能保持正常血壓。隨后，Carter等［24］研究發(fā)現(xiàn)，通過在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)植入刺激器可以擴(kuò)張血管，從而達(dá)到降低血壓的作用。O’Callaghan等［25］在2017年記錄了1例患者，該患者此前曾嘗試過多種藥物以及壓力感受器激活裝置來控制血壓，在術(shù)前3周，患者平均血壓為280/166 mmHg，每日除可樂定（50 μg、每日2次）外，所有降壓藥物均被停用，DBS治療1周后患者的白天平均血壓為170/109 mmHg，夜間血壓為119/77 mmHg，出院前關(guān)閉DBS 24 h，患者夜間血壓升高至220/160 mmHg。雖然DBS被認(rèn)為是一種安全的手術(shù)，但考慮到其嚴(yán)重有創(chuàng)性，在治療高血壓病的有效性證據(jù)仍較難獲得。到目前為止，還沒有將DBS作為高血壓病治療設(shè)備進(jìn)行實驗注冊，盡管DBS對血壓的療效正在評估，但其主要適應(yīng)證是緩解脊髓損傷患者的慢性神經(jīng)性疼痛。

對于原發(fā)性高血壓來說，研究者和患者的目標(biāo)是一致的，即在減少甚至避免長期口服藥物的情況下控制血壓，減少高血壓病帶來的靶器官損傷。雖然目前針對原發(fā)性高血壓的介入治療嘗試眾多，令人遺憾的是大部分治療方法尚缺少可靠證據(jù)。不過人類對抗高血壓病的努力不會停止，而介入治療仍保留著無窮潛力。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突