阿不都吾甫爾·依迪力斯 朱齊豐 劉先寶 王建安

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是癥狀性重度主動(dòng)脈瓣狹窄的重要治療手段之一，現(xiàn)已成為外科手術(shù)禁忌、高危及中?；颊叩耐扑]治療手段，并逐漸應(yīng)用于低?；颊呷巳寒?dāng)中［1-4］。盡管TAVR在短、中期隨訪中體現(xiàn)出良好的安全性和有效性［5-7］，但隨著TAVR越來越多地應(yīng)用在預(yù)期壽命更長、更年輕的中、低?；颊咧校琓AVR腦血管并發(fā)癥、生物瓣膜的長期耐用性、瓣膜功能減退等問題越來越受到重視［8-9］。

瓣膜血栓形成被認(rèn)為可能與缺血性腦血管事件、生物瓣膜的耐用性及瓣膜功能減退等密切相關(guān)［8-13］。依據(jù)瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）標(biāo)準(zhǔn)化定義，瓣膜血栓是指附著在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影響瓣膜功能，或體積較大需要治療的血栓［14］。臨床研究中，通常將瓣膜血栓分為伴有明顯臨床癥狀和（或）血流動(dòng)力學(xué)改變的臨床瓣膜血栓（clinical valve thrombosis，CVT）與影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)的無明顯癥狀及血流動(dòng)力學(xué)改變的亞臨床瓣葉血栓（subclinical leaflet thrombosis，SLT）。CVT在不同研究中的定義不盡相同［15-18］，而SLT通常指計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（computed tomography，CT）上發(fā)現(xiàn)的低密度瓣葉增厚（hypoattenuated leaflet thickening，HALT）伴或不伴瓣葉活動(dòng)度下降（reduced leaf let motion，RLM）［9，11-13，15，17，19-23］。本文將從TAVR瓣膜血栓的發(fā)生率及潛在機(jī)制、檢測手段、臨床表現(xiàn)及不良結(jié)局、預(yù)防及治療等方面對(duì)TAVR后瓣膜血栓的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 瓣膜血栓的發(fā)生率及潛在機(jī)制

Trepels等［24］在2009年報(bào)道了1例TAVR瓣膜血栓性再狹窄的病例。該患者TAVR后6個(gè)月超聲心動(dòng)圖示跨瓣壓差40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而術(shù)后8個(gè)月時(shí)跨瓣壓差達(dá)到了53 mmHg，患者也開始出現(xiàn)勞力性呼吸困難等心力衰竭表現(xiàn)。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）可見瓣膜上一致密回聲結(jié)構(gòu)，行主動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)左冠狀動(dòng)脈開口下方瓣膜支架內(nèi)存在一圓形充盈缺損區(qū)。此后團(tuán)隊(duì)為該患者實(shí)施了外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，直視下觀察到人工瓣膜的兩個(gè)瓣葉上附著血栓樣物質(zhì)，后續(xù)組織學(xué)檢查也進(jìn)一步證實(shí)為血栓，患者的癥狀及檢查結(jié)果均提示瓣膜血栓導(dǎo)致人工瓣膜再狹窄，這也是第1例關(guān)于TAVR后CVT的報(bào)道。

不同研究報(bào)道的CVT的發(fā)生率因研究中血栓的定義、檢測時(shí)間及影像手段、研究人群、術(shù)后抗栓策略等不同而差異較大［15-18，25-26］，文獻(xiàn)報(bào)道的CVT的發(fā)生率為0.1%～12%［25-26］。最近1項(xiàng)納入20篇研究共計(jì)12 128例患者的薈萃分析顯示CVT發(fā)生率為1.2%［25］。而另1項(xiàng)納入22篇研究共計(jì)11 567例患者的薈萃分析顯示CVT發(fā)生率為3%［26］。總體而言，CVT發(fā)生率相對(duì)較低，但仍需要統(tǒng)一定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，以進(jìn)一步規(guī)范CVT的研究。

Pache等［27］在2013年報(bào)道1例TAVR病例術(shù)后第7天行常規(guī)計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）發(fā)現(xiàn)一個(gè)新月形低密度結(jié)構(gòu)附著在瓣葉上，考慮瓣葉血栓形成并給予抗凝治療，10周后隨訪CTA和TEE顯示上述異常結(jié)構(gòu)消失，進(jìn)一步提示先前發(fā)現(xiàn)的新月形低密度結(jié)構(gòu)為瓣葉血栓。這也是第1例TAVR后SLT的報(bào)道。隨后的研究同樣在CT上觀察到了經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣瓣膜和外科主動(dòng)脈瓣生物瓣膜的HALT和RLM［11-13，21］。盡管一直以來均無直接組織學(xué)證據(jù)證實(shí)為血栓，但是根據(jù)CT影像學(xué)特征及該現(xiàn)象對(duì)抗凝治療的反應(yīng)性，這種變化通常被認(rèn)為瓣葉血栓形成［11-12，28］。

臨床研究中SLT的定義較為一致，即通過心臟增強(qiáng)CT掃描發(fā)現(xiàn)的人工瓣葉HALT伴或不伴RLM，且無瓣膜血栓相關(guān)的臨床癥狀及超聲心動(dòng)圖的瓣膜功能障礙表現(xiàn)。上述兩篇薈萃分析顯示SLT的發(fā)生率分別為15.1%和15%［25-26］。兩篇薈萃分析結(jié)果基本相同，一方面是因?yàn)镾LT較為統(tǒng)一的定義，另一方面是因?yàn)槎囗?xiàng)研究同被兩篇薈萃分析納入，然而納入分析的研究異質(zhì)性仍很高，所報(bào)道的SLT的發(fā)生率為2.9%～40.0%不等，這可能與研究人群、檢測時(shí)間及術(shù)后抗栓策略的不同相關(guān)［25-26］。不難發(fā)現(xiàn)，SLT的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于CVT，或許由于SLT是CVT的早期現(xiàn)象或危險(xiǎn)因素，部分SLT呈自限性或因得到有效治療而未進(jìn)展為CVT，也或許因CVT研究出現(xiàn)幸存者偏倚，低估了CVT的真實(shí)發(fā)生率，部分患者因CVT死亡，未能完成相關(guān)檢查而未被診斷為CVT。

目前，瓣膜血栓形成的病理生理學(xué)機(jī)制、血栓形成與結(jié)構(gòu)性瓣膜退化的聯(lián)系尚未有明確闡釋。Ng等［29］在綜述中提出根據(jù)血栓形成的Virchow三要素，導(dǎo)致瓣膜血栓形成的原因可以從血液成分改變、內(nèi)皮功能障礙和血流改變等三方面考慮，并概括了多項(xiàng)研究提出的假設(shè)，包括主動(dòng)脈瓣狹窄解除后高分子von-Willebrand因子多聚體的快速恢復(fù)促進(jìn)血栓形成，瓣膜置入引起的內(nèi)皮損傷、主動(dòng)脈根部血液渦流等。Sellers等［10］對(duì)23個(gè)TAVR后0～2583 d通過外科手術(shù)或尸檢取出的瓣膜進(jìn)行病理、免疫組化及能譜掃描電鏡（SEM-EDX）分析，提出經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜隨時(shí)間推移經(jīng)歷血栓形成、內(nèi)皮增生、纖維化、組織重塑、蛋白酶表達(dá)和鈣化的退行性變化。該研究顯示纖維化僅在有血栓的瓣膜上觀察到，而鈣化僅在有纖維化和血栓的瓣膜上觀察到，這結(jié)果支持血栓與瓣膜功能障礙相關(guān)的假設(shè)，但需注意的是根據(jù)VARC-2中瓣膜血栓的定義，非瓣膜相關(guān)性死亡患者尸檢發(fā)現(xiàn)的血栓不應(yīng)報(bào)告為瓣膜血栓，所以引用該研究的結(jié)論需謹(jǐn)慎［14］。此外，該研究中用CD31染色評(píng)估瓣膜內(nèi)皮化情況，然而在所有的瓣膜上均發(fā)現(xiàn)了CD31陽性的內(nèi)皮樣細(xì)胞，并且觀察到血栓覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞上，這結(jié)果與瓣膜血栓形成跟置入瓣膜表面缺乏內(nèi)皮相關(guān)的假設(shè)相對(duì)立。在某些病例中內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)出異常的假復(fù)層柱狀增生表型，提出驅(qū)動(dòng)這種功能障礙的機(jī)制可能是預(yù)防血栓的潛在治療靶點(diǎn)［10］。瓣膜血栓形成的機(jī)制對(duì)制定瓣膜血栓危險(xiǎn)分層模型，制定瓣膜血栓的檢測方案，制定有效預(yù)防及治療策略均很重要，因此未來應(yīng)重點(diǎn)研究瓣膜血栓的發(fā)生機(jī)制［29］。

眾多研究試圖探索TAVR后瓣膜血栓形成的危險(xiǎn)因素。Blanke等［21］對(duì)Evolut低危研究中部分患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，女性、主動(dòng)脈瓣環(huán)小、Valsava竇直徑小及嚴(yán)重瓣葉鈣化等是TAVR后30 d出現(xiàn)SLT的危險(xiǎn)因素。而Yanagisawa等［23］發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重人工瓣膜-患者不匹配，基線低流速、低跨瓣壓差及主動(dòng)脈瓣狹窄等是SLT的危險(xiǎn)因素。Jose等［16］提出術(shù)后抗血小板治療（與抗凝治療相比）、肥胖、瓣中瓣等是CVT的危險(xiǎn)因素。

2 瓣膜血栓的檢測

根據(jù)2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）聯(lián)合歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心臟瓣膜病管理指南建議，對(duì)于新近出現(xiàn)呼吸困難或栓塞事件的阻塞性瓣膜血栓應(yīng)立即通過經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（Transthoracic echocardiography，TTE）或TEE或CT掃描來確診［2］，但是對(duì)于臨床癥狀較輕的CVT或未出現(xiàn)臨床癥狀的SLT的診斷暫無明確指南指導(dǎo)。嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者長期處于瓣膜狹窄引起的胸悶、氣急等不適狀態(tài)，TAVR后瓣膜狹窄的解除可能掩蓋血栓形成引起的不適，且TAVR患者多合并其他疾病，這些問題可能使瓣膜血栓的檢測更為復(fù)雜。生物人工瓣膜血栓形成的診斷仍然很困難，部分可疑的瓣膜血栓形成是基于跨瓣壓差的升高來診斷的［1］，其他則是臨床研究中通過CT掃描等影像技術(shù)偶然發(fā)現(xiàn)的。

超聲心動(dòng)圖是一種功能性成像方式，在明確瓣膜血流動(dòng)力學(xué)方面具有重要價(jià)值［8］，也是檢測瓣膜功能連續(xù)性變化的最佳、最便捷的方法。目前超聲心動(dòng)圖因其便捷性、易獲得性而被廣泛應(yīng)用于TAVR后常規(guī)隨訪［1-2，28］。TAVR后的影像學(xué)評(píng)估主要由TTE完成，TTE侵入性小，便捷，但圖像質(zhì)量常會(huì)受到聲窗不佳、瓣膜支架產(chǎn)生的偽影干擾。TEE在評(píng)估瓣葉活動(dòng)能力上更優(yōu)［12，30］，但也會(huì)受到瓣膜支架產(chǎn)生的偽影干擾。

CVT在超聲心動(dòng)圖上表現(xiàn)也因研究中定義、檢測時(shí)間等的不同而呈差異性，多數(shù)CVT在超聲心動(dòng)圖中表現(xiàn)為跨瓣壓差的升高［15-16，18，26，31］。Latib等［18］報(bào)道的CVT患者平均跨瓣壓差高達(dá)（40.5±14.0）mmHg，其中92% CVT患者跨瓣壓差＞20 mmHg。各研究中跨瓣壓差升幅不一，目前也沒有診斷CVT形成的跨瓣壓差閾值。少數(shù)病例可有主動(dòng)脈瓣口面積縮?。?6］，主動(dòng)脈瓣反流［16，18］等表現(xiàn)，僅個(gè)別病例在超聲心動(dòng)圖中可直接觀察到血栓［17-18］。SLT在超聲心動(dòng)圖中多無異?；騼H有輕度的跨瓣壓差的上升［12-13，20-21］，僅少數(shù)病例可有主動(dòng)脈瓣口面積縮?。?］。毫無疑問，超聲心動(dòng)圖是TAVR后隨訪的主要影像技術(shù)，但超聲心動(dòng)圖檢測對(duì)早期、無臨床癥狀的瓣膜血栓的作用有限，在檢測瓣膜血栓方面CT掃描可能比超聲心動(dòng)圖更靈敏［8］。

CT掃描能提供更多關(guān)于瓣膜血栓的解剖學(xué)和結(jié)構(gòu)信息［8］，由于SLT現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，回顧性/前瞻性心電門控的心臟增強(qiáng)CT在TAVR后患者中的應(yīng)用逐漸興起。CVT與SLT在CT上的特點(diǎn)基本相同，程度可能存在差異。HALT和RLM是CT診斷瓣膜血栓的兩個(gè)重要概念。HALT指累及瓣葉底部并不同程度地向瓣膜支架中央延伸的低密度增厚影，至少兩個(gè)不同多層面重建圖像收縮期相和舒張期相均可顯示楔形或半月形陰影［13，30］。RLM指容積重建CT圖像中連續(xù)分析各期相后，瓣葉打開程度最大期相的瓣葉活動(dòng)度，存在中度及以上程度的（≥50%）活動(dòng)度下降［12，30］。Jilaihawi等［30］提出了SLT的系統(tǒng)性CT評(píng)估方法， HALT需在可清晰看到各瓣葉對(duì)合的舒張期相測量增厚的瓣葉厚度；而當(dāng)明確HALT后，通過測量收縮期相瓣葉打開程度最大時(shí)的瓣葉活動(dòng)度，判斷是否存在RLM，并根據(jù)活動(dòng)度下降程度進(jìn)行RLM嚴(yán)重程度分級(jí)。

CVT和SLT均可表現(xiàn)為瓣葉上彌漫性或局灶性低密度影，即HALT，而在容積重建CT上可伴有或不伴有RLM［11-13，15-17，20-21］。HALT和RLM是血栓形成的特征性表現(xiàn)，但RLM不僅僅在血栓形成時(shí)出現(xiàn)，結(jié)構(gòu)性瓣膜退化、血管翳形成、瓣膜支架不完全擴(kuò)展等都有可能出現(xiàn)RLM［32］。RLM的診斷技術(shù)要求比HALT更高，因此僅在明確HALT的基礎(chǔ)上再進(jìn)一步評(píng)估RLM，以免過度診斷［28］。盡管在一些研究中HALT和RLM的出現(xiàn)與跨瓣壓差的上升相關(guān)，但是單個(gè)瓣葉或程度較輕的HALT和RLM不影響跨瓣壓差或僅引起輕微升高，但平均跨瓣壓差通常仍在正常范圍內(nèi)［9，11，19，21］。Blanke等［21］對(duì)Evolut低危研究中部分患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析指出術(shù)后30 d和1年時(shí)出現(xiàn)SLT的患者無論是否合并HALT以及HALT程度如何，平均跨瓣壓差及跨瓣流速均無明顯差異。

CT評(píng)估瓣膜血栓對(duì)影像設(shè)備及技術(shù)要求較高，需要使用至少50 ml的對(duì)比劑，要求盡量將患者心率控制在70次/分以下以保證圖像的質(zhì)量［30］，這些條件在心腎功能不全的患者中很難實(shí)現(xiàn)。2019年的心血管計(jì)算機(jī)斷層掃描學(xué)會(huì)專家共識(shí)并不推薦TAVR術(shù)后常規(guī)行CT掃描，但對(duì)臨床考慮瓣膜血栓形成、感染性心內(nèi)膜炎或瓣膜結(jié)構(gòu)退化時(shí)建議行CT掃描［28］。在SLT的臨床意義并不明確的情況下，TAVR后常規(guī)行CT掃描來檢測SLT意味著額外的射線照射及對(duì)比劑的使用，根據(jù)危險(xiǎn)因素制定瓣膜血栓危險(xiǎn)分層模型，按照危險(xiǎn)分層制定瓣膜血栓的監(jiān)測方案似乎更為合理。

3 瓣膜血栓的臨床表現(xiàn)及不良結(jié)局

心功能惡化為CVT最常見的臨床表現(xiàn)，這可能與血栓形成引起跨瓣壓差升高有關(guān)，少數(shù)患者可有胸痛、心肌梗死、卒中及心搏驟停等不典型臨床表現(xiàn)［15-18，31］。Latib等［18］報(bào)道的被診斷為瓣膜血栓的患者有65%表現(xiàn)為勞力性呼吸困難，而31%無明顯癥狀。Jose等［16］報(bào)道的瓣膜血栓患者大多數(shù)無明顯癥狀，38.9%有呼吸困難等心力衰竭表現(xiàn)，而1例患者以卒中為臨床表現(xiàn)。SLT在多數(shù)研究中是CT掃描偶然發(fā)現(xiàn)的，與任何臨床癥狀和體征沒有明顯相關(guān)性［9，11-13，19-21，23］。

瓣膜血栓與卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、心肌梗死等臨床事件的相關(guān)性仍有爭議。隨著TAVR的適應(yīng)證逐漸推向更為年輕的中、低?；颊?，瓣膜血栓與臨床事件的關(guān)系越來越受到關(guān)注。Makkar等［12］對(duì)來自PORICO IDE隨機(jī)試驗(yàn)和RESOLVE、SAVORY兩項(xiàng)注冊(cè)研究的部分TAVR或外科主動(dòng)脈瓣生物瓣置入患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，來自PORICO IDE隨機(jī)試驗(yàn)的患者中SLT的形成與是否發(fā)生卒中或TIA不相關(guān)，而來自RESOLVE和SAVORY兩項(xiàng)注冊(cè)研究的患者中SLT形成的患者卒中或TIA的發(fā)生率更高。Chakravarty等［11］對(duì)同樣來自RESOLVE和SAVORY兩項(xiàng)注冊(cè)研究的890例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，盡管SLT形成與卒中發(fā)生率無關(guān)，但SLT患者TIA發(fā)生率以及卒中和TIA總發(fā)生率更高。Blanke等［21］在Evolut低危隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的子研究中發(fā)現(xiàn)SLT與術(shù)后1年的死亡、卒中、TIA及心肌梗死不相關(guān)。Yanagisawa等［23］對(duì)來自O(shè)CEAN-TAVR研究的485例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析得出相似的結(jié)論，未經(jīng)治療的SLT患者2年內(nèi)的死亡、卒中和心力衰竭再入院事件的累計(jì)發(fā)生率與沒有發(fā)生SLT患者比較沒有顯著性差異。Rheude等［25］在1項(xiàng)薈萃分析中指出CVT患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，幾乎比無血栓形成患者高出8倍，SLT患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)也有所增加，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Sannino等［26］在另1項(xiàng)薈萃分析中指出，無論是CVT還是SLT都不會(huì)增加卒中或TIA風(fēng)險(xiǎn)。因此CVT和SLT的發(fā)生與卒中、TIA、心肌梗死及心力衰竭再入院等臨床事件的相關(guān)性仍不明確，需要大樣本量研究長期隨訪來探索。

4 瓣膜血栓的預(yù)防及治療

瓣膜血栓的預(yù)防目前仍缺少前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，但Makkar等［12］提出術(shù)后華法林抗凝治療與術(shù)后雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）相比SLT的發(fā)生率更低。Chakravarty等［11］也提出相似的結(jié)論，TAVR后服用華法林或新型抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOAC）患者的SLT發(fā)生率較術(shù)后DAPT組低。術(shù)后抗栓策略可能與瓣膜血栓的發(fā)生率相關(guān)，多數(shù)瓣膜血栓的研究得出術(shù)后抗凝治療的瓣膜血栓發(fā)生率低于術(shù)后DAPT治療的結(jié)論［15-16，20，25-26］。也有一些研究得出術(shù)后抗凝與DAPT方案比較瓣膜血栓發(fā)生率無顯著差異的結(jié)論［9，23］。由于多項(xiàng)研究指出TAVR后抗凝治療能降低瓣膜血栓的發(fā)生率，心臟瓣膜病管理指南也做出了相應(yīng)的調(diào)整，2017年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)對(duì)2014年指南的更新建議對(duì)沒有明確抗凝適應(yīng)證（如心房顫動(dòng)）的患者TAVR后DAPT治療6個(gè)月后終身單藥抗血小板（single antiplatelet therapy，SAPT）治療，而對(duì)低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者TAVR后使用維生素K拮抗藥（vitamin K antagonist，VKA）抗凝至少3個(gè)月以使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)到2.5［1］。然而歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)指南仍保持原先建議，對(duì)沒有明確抗凝適應(yīng)證的患者TAVR后常規(guī)DAPT治療3～6個(gè)月后終身SAPT治療，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)SAPT治療［2］。

CVT治療主要包括抗凝治療和再次手術(shù)瓣膜置換。大部分瓣膜血栓通過2～3個(gè)月的抗凝治療能得以緩解，包括臨床癥狀及跨瓣壓差、主動(dòng)脈瓣口面積等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善［15-18，31］。Jose等［16］對(duì)18例TAVR后瓣膜血栓患者行抗凝治療，大部分患者的跨瓣壓差、主動(dòng)脈瓣口面積、血清N末端B型腦鈉肽前體水平等均有改善，但是2例患者短暫停用抗凝治療后跨瓣壓差再次升高。瓣膜血栓患者本身可能存在利于血栓形成的一些因素導(dǎo)致停止抗凝治療后復(fù)發(fā)瓣膜血栓。CVT患者可以嘗試行抗凝治療，但對(duì)于抗凝治療無效、有抗凝禁忌、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等嚴(yán)重CVT患者可能需要行瓣膜置換術(shù)?？紤]到外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，腦保護(hù)裝置下的經(jīng)導(dǎo)管瓣中瓣置入術(shù)可能是一種理想的選擇。

SLT治療主要包括抗凝治療和密切觀察。Chakravarty等［11］對(duì)診斷為SLT的患者3個(gè)月后復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)，接受抗凝治療（華法林或NOAC）的所有患者的血栓完全緩解，而未接受抗凝治療的患者中有91%患者的SLT持續(xù)存在或有所進(jìn)展，其他研究也得出相似的結(jié)論，SLT通過抗凝治療可明顯緩解［13，19］。而Blanke等［21］對(duì)外科瓣膜置換或TAVR患者于術(shù)后30 d、1年時(shí)行CT掃描發(fā)現(xiàn)，一些術(shù)后30 d時(shí)CT發(fā)現(xiàn)HALT的患者盡管未行抗凝治療，但在術(shù)后1年時(shí)CT掃描發(fā)現(xiàn)HALT自行緩解，而另一部分術(shù)后30 d CT未發(fā)現(xiàn)HALT的患者術(shù)后1年時(shí)新發(fā)HALT形成，并提出術(shù)后1年內(nèi)HALT可能是一個(gè)動(dòng)態(tài)現(xiàn)象，可自行緩解也可新發(fā)出現(xiàn)。鑒于SLT與任何臨床癥狀和體征沒有明顯相關(guān)性，對(duì)SLT患者制定隨訪方案，積極復(fù)查超聲心動(dòng)圖以檢測跨瓣壓差、瓣口面積等指標(biāo)變化，暫不行抗凝治療以免加重出血風(fēng)險(xiǎn)或許也可以作為一種合理策略。

事實(shí)上，除外瓣葉血栓的考量，TAVR后抗栓策略的制定是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，需要權(quán)衡其他血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)，激進(jìn)的抗栓策略可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而保守的抗栓策略可能增加發(fā)生血栓栓塞等事件的風(fēng)險(xiǎn)，眾多研究試圖探索TAVR后最佳抗栓策略，部分研究已有初步結(jié)果。GALILEO隨機(jī)對(duì)照研究將無明確抗凝適應(yīng)證的患者隨機(jī)分為TAVR后前3個(gè)月利伐沙班聯(lián)合阿司匹林，后持續(xù)利伐沙班治療的利伐沙班抗凝組和TAVR后前3個(gè)月阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，后持續(xù)阿司匹林治療的抗血小板組，結(jié)果示對(duì)于無明確抗凝適應(yīng)證的患者TAVR術(shù)后常規(guī)抗凝治療，與DAPT相比，具有更高的死亡或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和更高的出血風(fēng)險(xiǎn)［33］。然而GALILEO-4D研究［20］提示基于利伐沙班的抗栓策略在預(yù)防SLT方面比DAPT更有效。同樣比較NOAC（阿哌沙班）抗凝與標(biāo)準(zhǔn)抗栓策略（VKA或DAPT/SAPT）治療效果的ATLANTIS研究結(jié)果值得期待［34］。另外，REACTAVR研究［35］顯示嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后服用替格瑞洛與氯吡格雷相比能更有效抑制患者的高血小板反應(yīng)性，既然基于氯吡格雷的DAPT方案預(yù)防瓣膜血栓的效果欠佳，能否使用具有更好藥效學(xué)特征和較少異質(zhì)性抗血小板作用的新一代P2Y12抑制藥來預(yù)防瓣膜血栓的發(fā)生需要設(shè)計(jì)相關(guān)研究來證實(shí)［36］。隨機(jī)對(duì)照研究［37-38］對(duì)有抗凝適應(yīng)證（Cohort B）和無抗凝適應(yīng)證（Cohort A）的患者抗栓方案進(jìn)行了比較：Cohort B將有抗凝適應(yīng)證患者隨機(jī)分為TAVR后前3個(gè)月口服抗凝藥聯(lián)合氯吡格雷，后持續(xù)口服抗凝治療的試驗(yàn)組和TAVR后持續(xù)單用口服抗凝藥的對(duì)照組，結(jié)果顯示，單用口服抗凝藥治療相較于口服抗凝藥聯(lián)合氯吡格雷治療，術(shù)后1年內(nèi)具有更低的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率［37］。Cohort A將無抗凝適應(yīng)證患者隨機(jī)分為TAVR后前3個(gè)月阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，后持續(xù)阿司匹林治療的DAPT組和術(shù)后持續(xù)單用阿司匹林治療的SAPT組，結(jié)果顯示SAPT方案與DAPT方案相比，TAVR后1年的出血事件發(fā)生率以及出血或血栓栓塞復(fù)合事件發(fā)生率明顯下降［38］。遺憾的是，由于樣本量偏小等原因限制，POPular-TAVR研究未能進(jìn)一步探索抗栓策略與瓣葉血栓事件之間的關(guān)聯(lián)。ARTE研究和SAT-TAVR研究也顯示基于阿司匹林的SAPT方案，與DAPT方案相比，不增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，能降低出血風(fēng)險(xiǎn)［39-40］。綜上所述，對(duì)有明確抗凝適應(yīng)證的患者單用口服抗凝藥可能更合理，而對(duì)于無明確抗凝適應(yīng)證的患者SAPT不劣于DAPT，甚至在安全性上比DAPT占優(yōu)。TAVR后最佳抗栓策略需要更多大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來探索。同時(shí)，TAVR患者年齡大、合并癥多，很難制定普適性最佳抗栓策略，抗栓要結(jié)合患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化抗栓可能是將來的趨勢(shì)。

自2002年Cribier等［41］完成第1例TAVR，近20年來TAVR經(jīng)歷了飛速發(fā)展。隨著TAVR的全面鋪開及向低齡低危人群的擴(kuò)展，瓣膜血栓將是今后臨床醫(yī)師面臨的重要問題。如何有效地篩選出高?；颊呷巳海A(yù)防及診斷瓣膜血栓，并實(shí)施個(gè)體化治療，將是該領(lǐng)域未來的研究熱點(diǎn)。