張莎 伍楊 黃新苗 秦永文 趙仙先 白元

2001年，左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）在臨床上首次應用于非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的卒中預防［1］。經(jīng)過近二十年的積累與發(fā)展，多項隨機對照臨床試驗和臨床注冊研究的結(jié)果均證實，LAAC可以明顯降低NVAF患者缺血性卒中的發(fā)生［2-4］。既往研究均證實，LAAC后血栓栓塞事件的發(fā)生率低于基于CHA2DS2-VASc評分預測的數(shù)值［2，4-5］。此外NVAF患者在接受LAAC后，仍有少部分患者會發(fā)生缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或者系統(tǒng)性栓塞事件。LAAC后缺血性卒中的發(fā)生包括圍術(shù)期（≤7 d）和隨訪期（＞7 d）兩個階段。本文主要對隨訪期間再發(fā)缺血性卒中的現(xiàn)狀、卒中的原因、預防措施進行綜述。

1 LAAC 后再發(fā)缺血性卒中的現(xiàn)狀

Watchman封堵器是目前應用最廣泛的左心耳封堵器，LAAC后缺血性卒中的年發(fā)生率為1.13%～2.16%［3，6-9］。PROTECTAF研究中共納入了408例置入Watchman封堵器的患者，在18個月的隨訪中，共發(fā)生缺血性卒中15例（2.16%），系統(tǒng)性檢查2例（0.28%）［6］；LAAC后2.3年隨訪發(fā)生缺血性卒中19例（1.85%），系統(tǒng)性檢查3例（0.29%）［7］；至術(shù)后3.8年隨訪發(fā)生缺血性卒中24例（1.39%），系統(tǒng)性檢查3例（0.17%）［8］；當隨訪時間延長至5年發(fā)生缺血性卒中24例（1.35%），系統(tǒng)性檢查3例（0.16%）［3］。PREVAIL研究隨訪18個月時，Watchman置入組252例患者中發(fā)生缺血性卒中5例（1.98%），系統(tǒng)性檢查1例（0.40%）［9］；至術(shù)后5年隨訪發(fā)生缺血性卒中17例（1.68%），系統(tǒng)性檢查1例（0.09%）［3］。結(jié)果表明：隨著時間的延長，卒中的年發(fā)生率逐漸降低。Ewolution研究的1年結(jié)果顯示，在1005例患者中，共隨訪到缺血性卒中15例（1.13%），TIA或系統(tǒng)性栓塞5例［10］；當隨訪至2年時，發(fā)生缺血性卒中22例（1.3%），其中TIA 23例，系統(tǒng)性檢查1例［2］。在Ewolution研究中，隨著時間的延長，卒中的年發(fā)生率沒有明顯的降低。可能的影響因素包括：（1）納入了大量既往有缺血性卒中/TIA（年發(fā)生率為311/1005）或者出血性卒中病史（年發(fā)生率為153/1005）的患者；（2）隨訪時間短。

LAAC后血栓栓塞事件可發(fā)生于任何時期，多發(fā)生于停用雙聯(lián)抗血小板治療后。2005年公布的PLAATO多中心結(jié)果中，2例缺血性卒中分別發(fā)生于術(shù)后173 d和215 d［11］。PLAATO 5年隨訪結(jié)果顯示，5例患者發(fā)生缺血性卒中，最早發(fā)生于術(shù)后216 d，最晚是術(shù)后4年余；3例患者出現(xiàn)輕型卒中，最早是術(shù)后255 d，最晚是術(shù)后2年余［12］。在2007年公布的Watchman國際多中心Pilot研究2年隨訪結(jié)果中，共隨訪到TIA 2例，分別發(fā)生在術(shù)后4個月、6個月［13］。ACP的多中心注冊研究，在13個月隨訪過程中，共觀察到缺血性卒中9例，TIA 9例；其中位發(fā)生時間為420 d（最早發(fā)生于術(shù)后29 d，最晚發(fā)生于術(shù)后1110 d）；血栓栓塞事件發(fā)生時，88.9%（16/18）患者正在服用單聯(lián)抗血小板方案［14］。

2 LAAC 后再發(fā)缺血性卒中的原因分析

既往研究表明，NVAF所致的卒中具有高致死性、高致殘性、高復發(fā)性的特點［15］。而LAAC后的卒中多數(shù)為輕型卒中或TIA，或者非致殘性卒中［2，8，14，16］。據(jù)報道，與華法林不同，LAAC后缺血性卒中，以非致殘性為主（出院時、術(shù)后3個月、術(shù)后12個月，致殘性缺血性卒中占所有缺血性卒中的比例分別是37.5%、20.8%、12.5%）［16］。據(jù)Freixa等［14］的研究，LAAC后致殘性卒中占19%。這從另一個側(cè)面表明LAAC在預防致殘性缺血性卒中方面的有效性，即封堵器可以避免左心耳內(nèi)大塊血栓脫落引發(fā)大面積卒中。在目前的文獻報道中，大多數(shù)研究未對LAAC后缺血性卒中的原因做出進一步的分析和說明。

在Ewolution 2年的隨訪中，35例患者出現(xiàn)46例血栓栓塞事件，在第1次血栓栓塞事件發(fā)生時，其抗栓方案的構(gòu)成包括：17%抗凝、26%雙抗、43%單抗、14%未服用任何抗栓藥物。隨后，43%的患者予加強抗凝或者增加抗血小板藥物，48%的患者維持原有的抗栓方案，9%的患者停用所有抗栓藥物。此后隨訪中，9例患者再發(fā)血栓栓塞事件，甚至有2例患者LAAC后發(fā)生3次血栓栓塞事件［2］。進一步的分析表明：LAAC后血栓栓塞事件與抗栓方案之間沒有明確的相關(guān)性［2，14］。

2018年發(fā)表的一項關(guān)于LAAC后封堵器相關(guān)血栓（devicerelated thrombus，DRT）的多中心回顧性研究中，平均隨訪13個月，共隨訪發(fā)生26例DRT，其中有4例發(fā)生缺血性卒中，統(tǒng)計學分析認為DRT是LAAC后患者發(fā)生卒中的獨立危險因素［17］。Dukkipati等［18］的研究，在7159例患者的隨訪中，共檢出65例DRT，合并和不合并DRT的患者，其血栓栓塞的年發(fā)生率分別為7.46%、1.78%（P＜0.001）。但更多的研究認為，DRT與LAAC之間沒有直接的聯(lián)系［2，9，19］。其中，Bai等［19］一項長達4年的臨床研究中，LAAC后共隨訪到14例DRT，均未發(fā)生血栓栓塞事件?？赡艿脑驗椋海?）LAAC后DRT及缺血性卒中的發(fā)生率低；（2）患者發(fā)生缺血性卒中時，沒有及時進行左心耳影像學檢查。

NVAF患者發(fā)生的缺血性卒中通常被認為與NVAF引起的左心耳血栓脫落有關(guān)。據(jù)Hart等［20］報道，僅2/3 NVAF患者發(fā)生的缺血性卒中是心原性。Chang等［21］的研究也表明，大約1/4的NVAF患者發(fā)生的缺血性卒中與重度的頸動脈狹窄相關(guān)。2016年韓國的一項多中心研究共納入96例接受LAAC的患者，在21.9個月的隨訪過程中，3例患者出現(xiàn)輕型卒中，1例TIA；頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）＋磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)1例患者存在顱內(nèi)血管狹窄［22］。一項大型臨床研究，納入了1420例非瓣膜性心房顫動的患者，經(jīng)食管超聲心動圖共檢出87例心內(nèi)血栓。87例患者均存在左心耳血栓，其中1例合并左心房血栓，3例合并右心房血栓［23］。此外，對于合并心肌梗死的室壁瘤患者可出現(xiàn)左心室血栓，血栓脫落亦可引起缺血性卒中。綜上所述，自身腦血管硬化狹窄或非左心耳來源的血栓脫落也可能是LAAC后缺血性卒中的重要原因。

對于LAAC后再發(fā)卒中是否與封堵器周圍殘余漏（peridevice leak，PDL）相關(guān)，大部分文獻未做進一步的探究。外科數(shù)據(jù)表明，左心耳結(jié)扎術(shù)后的殘余分流會增加左心耳血栓形成及血栓栓塞的風險［24-25］?？赡艿臋C制是，PDL會導致封堵器周圍血液湍流，增加血栓形成的風險［26］。Bai等［19］也發(fā)現(xiàn)，LAAC后PDL是DRT形成的影響因素。據(jù)此，推測LAAC后PDL可能通過促進形成DRT而增加血栓栓塞風險；此外，也不排除LAAC后，左心耳內(nèi)的血栓脫落通過PDL進入血液循環(huán)進而引發(fā)血栓栓塞的可能。PROTECT-AF研究的一個亞組分析顯示，LAAC后45 d、6個月、12個月，任何程度的PDL的發(fā)生率分別為40.9%、33.8%、32.1%。其中，輕度（1 mm）、中度（1～3 mm）及重度（≥3 mm）PDL分別占7.7%、59.9%、32.4%。不同程度的PDL患者發(fā)生缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞的風險與PDL患者均沒有明顯的差異［27］。無論置入何種類型的左心耳封堵器，幾乎所有的研究都認為PDL并不增加血栓栓塞的風險［27-28］?？赡艿脑颍海?）LAAC后卒中的發(fā)生率低；（2）LAAC后患者發(fā)生缺血性卒中時，沒有及時進行左心耳影像學檢查；（3）檢出PDL后，患者會延長抗凝時間；（4）PDL會隨著時間的延長而縮小，甚至消失［27］；與三維TEE或左心房CT血管造影相比，LAAC后常規(guī)二維TEE隨訪，會漏診或者低估PDL的嚴重程度［29］。

3 減少LAAC 后再發(fā)缺血性卒中的預防措施

預防LAAC后DRT形成，可能是預防LAAC后再發(fā)缺血性卒中的重要方面。據(jù)報道，高齡、既往TIA或缺血性卒中、持續(xù)性心房顫動、血管性疾病、左心耳內(nèi)徑增寬、左心室射血分數(shù)降低、左心房容積顯著增大、CHADS2或CHA2DS2-VASc評分高、左心耳自發(fā)顯影現(xiàn)象、封堵器置入過深、大尺寸的封堵器、PDL、術(shù)后不規(guī)范服用抗栓藥物均是DRT預測因子［18，30］。LAAC后雙聯(lián)抗血小板、口服抗凝藥物是DRT的保護因素［17-18］。因此，術(shù)前應充分評估，盡量避開DRT高風險的患者；術(shù)中，盡量避免封堵器置入位置過深；術(shù)后，應制定個體化的抗栓策略，針對DRT高風險而出血風險低的患者，應延長抗栓時程；在低出血風險的人群中，LAAC后盡量選擇口服抗凝藥物或雙聯(lián)抗血小板治療。

減少LAAC后PDL的發(fā)生可能是預防再發(fā)缺血性卒中的另一方面。目前指南和臨床研究推薦將術(shù)前左心耳CT三維重建、TEE多角度測量以及術(shù)中優(yōu)質(zhì)的左心耳造影三者結(jié)合，綜合評估左心耳形態(tài)、開口內(nèi)徑等，選擇合適的封堵器類型及尺寸。根據(jù)Rapheal等［31］的報道，當Watchman封堵器直徑比左心耳口部最大直徑大20%或更多時，PDL的發(fā)生率降低。對于形態(tài)偏小的左心耳，建議選用比Amulet器械商推薦尺寸更大的封堵器，以達到更好的封堵效果［32］。對于LAAC后出現(xiàn)DRT、PDL（≥5 mm）并發(fā)癥的患者，如果能夠耐受，可延長抗凝時間［28，31］。

隨著年齡的增加，NVAF的發(fā)病率也逐漸升高。而高齡患者往往合并其他心腦血管病的危險因素，只依靠LAAC無法徹底避免卒中的發(fā)生。因此，除了篩選合適的患者、優(yōu)化LAAC手術(shù)操作和術(shù)后管理之外，還必須對NVAF患者進行全面評估，綜合管理各種危險因素，如血壓、血脂、血糖等。此外，對于合并重度頸動脈、椎動脈、顱內(nèi)動脈狹窄的患者，在預防左心耳血栓脫落引發(fā)的心原性卒中外，還應該關(guān)注大動脈粥樣硬化的治療，例如腦血管外科介入治療，才能更有效地降低NVAF患者LAAC后缺血性卒中的發(fā)生。

綜上所述，LAAC后缺血性卒中的發(fā)生率較低，且絕大多數(shù)為輕型卒中或TIA。其可發(fā)生于LAAC后的不同時期，其發(fā)生可能與DRT或患者本身存在的腦血管病變有關(guān)。此外，PDL亦有可能增加LAAC后缺血性卒中的風險。因此，預防DRT、PDL的形成及綜合管理NVAF患者其他卒中危險因素，對LAAC后缺血性卒中的發(fā)生尤為重要。目前，LAAC已經(jīng)越來越多地應用于NVAF患者缺血性卒中的預防，進一步探尋其中的規(guī)律具有重要的臨床意義。