郭 靜，沈銀忠

（復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心感染與免疫科，上海 201508）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染所致的慢性傳染病。人體感染MTB 后，免疫系統(tǒng)被激活以清除MTB，因此90%～95%的感染者并無癥狀，不會發(fā)展成為結(jié)核病，只有5%～10%的人感染后會發(fā)展為結(jié)核病[1]。結(jié)核病是人獲得性免疫缺陷病毒感染（human immunodeficiency virus,HIV） 感染/獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者最常見的機(jī)會性感染，也是導(dǎo)致HIV 感染/AIDS 患者死亡的主要原因之一[2]。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報告顯示，2019年全年，全球有1 000 萬人罹患結(jié)核病，其中8.2%的患者為HIV 感染/AIDS患者[3]；2019年全年，全球有69 萬人死于AIDS[4]，其中20.8 萬人死于HIV 相關(guān)的結(jié)核病[3]。HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病已成為影響公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題。

由于HIV 與MTB 間的相互作用，HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者表現(xiàn)出與HIV 陰性結(jié)核病患者不同的流行病學(xué)及臨床特征[5]。HIV 感染是結(jié)核病發(fā)病的獨立危險因素[6]，HIV 感染者發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險是HIV 陰性人群的26～31 倍[7]；且MTB 感染對HIV 感染者的免疫反應(yīng)產(chǎn)生了負(fù)面影響，加速了HIV 感染向AIDS 的進(jìn)展[6]。此外，與HIV 陰性的結(jié)核病患者不同，HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的臨床癥狀不典型，且肺外結(jié)核常見，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，痰抗酸染色涂片陰性率高，缺乏結(jié)核病特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)。HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者由于存在結(jié)核病相關(guān)的免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征、抗結(jié)核治療藥物與抗病毒治療（antiretroviral therapy，ART）藥物之間的相互作用、藥物不良反應(yīng)、患者依從性等情況，使得治療方案的制定更加復(fù)雜和困難[8]。因此，臨床醫(yī)師必須了解HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的免疫特征，明確HIV 與MTB 之間的相互作用及HIV/MTB 合并感染對臨床診治的影響。本文將對HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的臨床和免疫學(xué)特征進(jìn)行歸納和總結(jié)，為臨床診治和研究提供參考。

HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病的臨床特點

一、HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者病死率升高

Gupta 等[9]的薈萃分析顯示，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和尸檢結(jié)果，在資源有限的國家中，約40%的成人HIV 感染/AIDS 死亡患者合并有結(jié)核??；且有一部分患者，尤其是結(jié)核性腦膜炎患者，是在死亡后尸檢時才被診斷出結(jié)核病，因此HIV 相關(guān)結(jié)核病的病死率仍有可能被低估。一項針對全球疾病負(fù)擔(dān)的研究評估了全球185 個國家和地區(qū)的特定原因死亡率，在傳染性疾病中，HIV 感染/AIDS 的死亡率為12.1/10 萬人，HIV 感染/AIDS 合并藥物敏感性結(jié)核病的死亡率為2.5/10 萬人，HIV 感染/AIDS 合并耐多藥結(jié)核病的死亡率為0.3/10 萬人[10]。因此，合并結(jié)核病仍是HIV 感染/AIDS 患者死亡的最大危險因素。Bisson 等[11]的研究提示，HIV 感染/AIDS 合并耐藥結(jié)核病的患者，無論是否接受ART，其病死率均高于HIV 陰性的耐藥結(jié)核病患者?？傊琀IV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者，面臨更高的死亡風(fēng)險。

二、HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病的診斷難度高

由于HIV 與MTB 同時存在，與HIV 陰性結(jié)核病患者相比，HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的實驗室診斷及影像學(xué)診斷有其相對特異性。

1.臨床癥狀不典型：CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＞350 個/μL 的HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者，其臨床表現(xiàn)與HIV 陰性結(jié)核病患者相似。但是在晚期AIDS 患者中，尤其是CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200 個/μL 的患者，臨床癥狀不典型[12]。Reid等[13]的研究表明，根據(jù)HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)水平高低，臨床癥狀可以表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯血、盜汗等典型結(jié)核病癥狀，也可以無上述典型結(jié)核病癥狀，甚至以其他非特異性癥狀為首發(fā)癥狀。

2.抗酸染色涂片檢查陰性率高：抗酸染色涂片鏡檢是臨床上最常用的病原學(xué)診斷手段之一。在Reid 等[13]的薈萃分析中提出，24%～61%的HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的抗酸染色涂片鏡檢為陰性。印度的一項研究對首次就診的HIV 感染/AIDS 患者進(jìn)行了結(jié)核病篩查，發(fā)現(xiàn)僅31%的結(jié)核病患者的痰抗酸染色涂片鏡檢為陽性[14]。

3.影像學(xué)及組織病理學(xué)表現(xiàn)不典型：CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＞350 個/μL 的HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者，其胸部X線攝影常表現(xiàn)為肺上葉陰影，伴或不伴空洞。CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200 個/μL 的患者，其胸部X 線攝影表現(xiàn)多樣，肺中、下葉間質(zhì)性病變及粟粒樣滲出較多見，而空洞表現(xiàn)少見，縱隔淋巴結(jié)腫大較肺門淋巴結(jié)腫大多見[2，12]。組織病理學(xué)檢查結(jié)果也受患者免疫抑制程度的影響，在嚴(yán)重免疫抑制的HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者中，病理組織中典型結(jié)核肉芽腫形成不良，甚至無典型結(jié)核肉芽腫形成[15]。

因此，在HIV 感染/AIDS 患者中，提高結(jié)核病的診斷能力，尤其是痰抗酸染色涂片陰性患者結(jié)核病的診斷率，對降低HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者病死率尤為重要。盡管在標(biāo)本中培養(yǎng)出MTB 是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，但由于培養(yǎng)耗時長，且醫(yī)療資源匱乏地區(qū)進(jìn)行液體培養(yǎng)的成本高，在HIV感染/AIDS 人群中，實現(xiàn)對結(jié)核病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目標(biāo)仍然較為困難[16]。

目前已經(jīng)有新的MTB 檢測技術(shù)應(yīng)用于臨床，如結(jié)核分枝桿菌/利福平耐藥實時熒光定量核酸擴(kuò)增檢測（Xpert Mycobacterium tuberculosis/Rifampicin，Xpert MTB/RIF）、側(cè)向流動尿液脂阿拉伯甘露聚糖抗原檢測、環(huán)介導(dǎo)等溫擴(kuò)增（loop-mediated isothermal amplification,TB-LAMP）、探針-反向雜交技術(shù)、探針-熔解曲線技術(shù)、第二代測序技術(shù)等，均在HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病的診斷中有應(yīng)用。較傳統(tǒng)檢測而言，這些新檢測技術(shù)可提高診斷HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病的靈敏度和特異度[17]，但仍面臨局限性。在一項薈萃分析中，研究者提出Xpert MTB/RIF 檢測在不同樣本中有不同的檢測靈敏度，在淋巴結(jié)樣本和腦脊液樣本中靈敏度較高，而在胸水樣本中靈敏度較低[18]。與傳統(tǒng)的MTB 檢測方法相比，新檢測技術(shù)的使用成本較高，且尚需進(jìn)一步行更多臨床研究來驗證其診斷準(zhǔn)確性。因此，快速診斷、經(jīng)濟(jì)實用、操作容易的結(jié)核病診斷技術(shù)仍然亟待研究。

三、HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病治療復(fù)雜

由于存在HIV 和MTB 這2 種病原體，HIV 感染/AIDS合并結(jié)核病的患者其免疫系統(tǒng)功能惡化加速，及時、有效地對患者進(jìn)行治療是降低病死率的最佳策略[6]。HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的治療涉及ART 和抗結(jié)核治療兩方面，因此，藥物之間的相互作用、患者依從性差、日趨嚴(yán)重的耐藥問題以及結(jié)核病相關(guān)的免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征，都使得HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病的治療復(fù)雜化[19]。

1.ART 啟動時機(jī)：對HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者盡早開始ART 是目前的臨床共識。一項薈萃分析提供了盡早啟動ART 可以降低HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者死亡率的證據(jù)。該研究提出，盡管盡早啟動ART 使患者面臨結(jié)核病相關(guān)的免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征的風(fēng)險，但其獲益高于風(fēng)險；并提出，在肺外結(jié)核以及耐藥結(jié)核患者中，ART 的最佳時機(jī)值得進(jìn)一步研究[20]。而另一項薈萃分析指出，對于CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＜50 個/μL 的患者，抗結(jié)核治療后2 周內(nèi)啟動ART 對患者是有益的；但對于CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＞50 個/μL 的患者而言，將ART 啟動時間延遲到抗結(jié)核治療強(qiáng)化期結(jié)束后，并不會影響患者的生存率[16]?？傊?，盡管最佳啟動時機(jī)的問題較為復(fù)雜，但在臨床實踐中，需根據(jù)患者實際情況，做到治療個體化。

2.藥物治療及劑量調(diào)整：抗結(jié)核治療藥物與ART 藥物之間的相互作用和藥物之間不良反應(yīng)的疊加是使治療復(fù)雜化的另一重要原因。在臨床醫(yī)師制定治療方案時，應(yīng)注意藥物之間的相互作用，同時應(yīng)加強(qiáng)對不良反應(yīng)的監(jiān)測?？菇Y(jié)核藥物與ART 藥物之間相互作用以及藥物劑量調(diào)整方案可參考《2017 版HIV 合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識》[2]。

HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的免疫學(xué)特點

一、HIV 感染者對MTB 的易感性升高

目前，HIV 感染者對MTB 易感性升高的相關(guān)機(jī)制研究如下。

1.CD4+T 淋巴細(xì)胞減少：HIV 感染人體后，病毒表面的包膜糖蛋白gp120 與宿主免疫細(xì)胞上的CD4 分子和CCR5或CXCR4 受體結(jié)合，進(jìn)入宿主細(xì)胞，病毒RNA 與宿主細(xì)胞DNA 整合，進(jìn)而病毒進(jìn)行復(fù)制，并誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答[21]。HIV感染機(jī)體后，最重要的免疫特征是CD4+T 淋巴細(xì)胞的減少。首先是腸道黏膜中的記憶CD4+T 淋巴細(xì)胞減少，隨之是純真CD4+T 淋巴細(xì)胞逐漸減少，隨著感染的進(jìn)展，胸腺中純真CD4+T 淋巴細(xì)胞的生成也逐步受到損害[6]。此外，HIV 感染后機(jī)體免疫系統(tǒng)激活，少量CD4+T 淋巴細(xì)胞釋放出腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和干擾素γ（interferonγ,IFN-γ），使得炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，CD4+T 淋巴細(xì)胞的功能逐步失調(diào)，Th1/Th2 比例失衡[22]。在CD4+T 淋巴細(xì)胞逐步出現(xiàn)數(shù)量減少及功能失調(diào)的情況下，HIV 感染者對MTB 的易感性升高。

然而，來自南非的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，即便在CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＞500 個/μL 時，HIV 感染者感染MTB 的可能性依然升高[23]。這可能與外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)不能充分反映黏膜CD4+T 淋巴細(xì)胞耗竭程度有關(guān)[24]；也可能在HIV 感染后，持續(xù)免疫激活導(dǎo)致CD4+T 淋巴細(xì)胞功能障礙有關(guān)[6]。Manabe 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，基線IFN-γ、可溶性CD14（soluble CD14，sCD14）、CXC趨化因子配體10 （CXC chemokineligand-10，CXCL-10）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophages-colony stimulating factor，GM-CSF）表達(dá)水平高的HIV 感染者，發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險明顯升高；基線白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、IL-1β 和TNF-α 表達(dá)水平高的HIV 感染者，其發(fā)生結(jié)核病以及死亡的風(fēng)險均升高。Kalsdorf等[26]的研究比較了HIV 陽性與HIV 陰性的結(jié)核病患者支氣管肺泡灌洗液中CD4+T 淋巴細(xì)胞的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HIV 感染者支氣管肺泡灌洗液中CD4+T 淋巴細(xì)胞明顯減少，且MTB 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞的功能嚴(yán)重受損，表達(dá)IFN-γ、TNF-α及IL-17 的多功能CD4+T 淋巴細(xì)胞較HIV 陰性者明顯減少。這些研究佐證了HIV 感染者其免疫激活驅(qū)動的MTB 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能障礙導(dǎo)致了其對MTB的易感性升高。

2.CD8+T 淋巴細(xì)胞的分化和功能受損：Suarez 等[27]的研究觀察了HIV/MTB 合并感染患者中的MTB 特異性CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)和分化情況，研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，HIV/MTB 合并感染患者中的CD8+T 淋巴細(xì)胞功能受損且分化異常，表現(xiàn)為CD45+RA+表達(dá)較低；同時還觀察到了HIV/MTB合并感染的患者，CD27+CD8+T 淋巴細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）升高，這表明HIV/MTB 合并感染的個體，CD8+T 淋巴細(xì)胞不足以發(fā)揮其細(xì)胞毒作用，可能會導(dǎo)致HIV 陽性的潛伏性結(jié)核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）者的MTB 再激活。

3.巨噬細(xì)胞活化及功能受損：巨噬細(xì)胞在機(jī)體抗MTB免疫中也發(fā)揮重要作用[28]。在HIV 感染的患者中，由于HIV感染了巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞對MTB 的吞噬、抗原呈遞、病原體殺滅作用受損；此外，HIV/MTB 合并感染者中，由于巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子構(gòu)成的促炎微環(huán)境，也導(dǎo)致了2 種病原體的共同生存[29]?？傊琀IV 感染后巨噬細(xì)胞活化及功能受損，也導(dǎo)致了HIV 患者對MTB 的易感性升高。

4.體液免疫功能受損：由于宿主CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致B 淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少和抗體反應(yīng)下降[30]，這意味著在HIV 感染/AIDS 患者中，除了細(xì)胞免疫，體液免疫也同時受損，這使得機(jī)體失去了另一層保護(hù)屏障，導(dǎo)致HIV 感染/AIDS 患者對MTB 的易感性升高。

二、MTB 感染加速了從HIV 感染到AIDS 發(fā)病的進(jìn)程

對HIV 感染者而言，MTB 的感染也會加速HIV 感染到AIDS 發(fā)病的疾病進(jìn)程[6]，具體機(jī)制如下。

1.CD4+T 淋巴細(xì)胞減少及MTB 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞對HIV 易感：Fenwick 等[31]的研究顯示，HIV 感染者感染了MTB 后，由MTB 介導(dǎo)的Th1 激活受損，加之CD4+T 淋巴細(xì)胞的減少，形成了有利于HIV 復(fù)制的炎癥環(huán)境，導(dǎo)致了疾病進(jìn)展。Geldmacher 等[32]的研究指出，感染MTB 后機(jī)體內(nèi)MTB特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-2 的能力增強(qiáng)，這使得MTB特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞對HIV 易感。

2.TNF-α 促進(jìn)HIV 的復(fù)制：MTB 感染后，結(jié)核肉芽腫內(nèi)主要的細(xì)胞因子之一就是TNF-α。在de Noronha 等[33]的研究中觀察到，HIV/MTB 合并感染患者中，典型結(jié)核肉芽腫形成不良，并易出現(xiàn)壞死，之后大量TNF-α 被釋放入血。TNF-α經(jīng)過氧化介質(zhì)激活核因子κB （nuclear factor kappa-B，NFκB）通路可增加HIV 的復(fù)制[34]，這也是MTB 感染使得HIV感染進(jìn)展加速的可能機(jī)制。

3.谷胱甘肽消耗：谷胱甘肽是體內(nèi)重要的抗氧化劑，在HIV 和MTB 的抗感染中有重要作用。在HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者中，一方面谷胱甘肽被消耗，另一方面炎癥狀態(tài)下自由基的產(chǎn)生增加，使機(jī)體的氧化應(yīng)激障礙，機(jī)體氧化應(yīng)激功能的障礙可能會增加HIV 的復(fù)制，進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展[33]。因此，對HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者，補(bǔ)充谷胱甘肽，可能具有潛在的治療價值。

總之，HIV/MTB 合并感染的患者，MTB 會經(jīng)由T 細(xì)胞消耗、結(jié)核肉芽腫形成不良、氧化應(yīng)激障礙等作用，加速從HIV感染到AIDS 發(fā)病的進(jìn)展。

三、HIV/MTB 合并感染后細(xì)胞因子的變化

HIV/MTB 合并感染后，免疫系統(tǒng)響應(yīng)病原體感染，會上調(diào)或下調(diào)炎癥因子的表達(dá)水平，從而使機(jī)體呈現(xiàn)出不同的免 疫狀 態(tài)[5，8]。

在HIV/MTB 合并感染患者中，Devalraju 等[35]檢測了HIV感染/AIDS 合并LTBI 患者和HIV 感染/AIDS 合并活動性結(jié)核病患者中IL-17 和IL-22 的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，LTBI 患者會產(chǎn)生大量的IL-17 和IL-22；而HIV陽性的LTBI 患者及活動性肺結(jié)核患者與HIV 陰性的LTBI患者相比，產(chǎn)生的IL-17 和IL-22 減少，同時IFN-γ 減少而IL-10 增加。在Bandaru 等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1 增多可以導(dǎo)致IL-17 減少。HIV 感染后，CD4+T 細(xì)胞表達(dá)PD-1 增多[37]，HIV陽性的LTBI 患者和HIV 陽性的活動性肺結(jié)核患者表達(dá)了更多的PD-1，從而降低了IL-17 的表達(dá)水平。Devalraju 等[38]的實驗還發(fā)現(xiàn)，在HIV 陽性的LTBI 或活動性肺結(jié)核患者中，調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量增多，其可通過IL-10 抑制IL-17 和IL-22 的產(chǎn)生。另一項觀察HIV/MTB 合并感染患者免疫變化的研究發(fā)現(xiàn)，IL-4 和IL-10 同步變化，都有抑制IL-17 和IL-22 產(chǎn)生的作用[39]。MTB 感染后，MTB 特異性的CD4+T 淋巴細(xì)胞還可產(chǎn)生IFN-γ、IL-2、TNF-α 等細(xì)胞因子，從而發(fā)揮免疫保護(hù)作用[40]。Amelio 等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，HIV/MTB 合并感染的患者，產(chǎn)IL-4、IL-5、IL-13 的MTB 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞亞群明顯減少，產(chǎn)IL-2 的MTB 特異性CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞明顯減少；IL-4、IL-5、IL-13 的減少與MTB 特異性CD4+T 細(xì)胞或CD8+T 細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子GATA 結(jié)合蛋白3 抗體（Gata-3）的表達(dá)下降有關(guān)，而IL-2 的減少則與HIV 感染后CD4+T 細(xì)胞中PD-1 的增加有關(guān)。

總之，這些研究提示，HIV 感染后MTB 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞相關(guān)的促炎因子表達(dá)下調(diào)，這可能促進(jìn)了HIV 感染的進(jìn)展。我國一項研究比較了HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病、HIV 感染者及健康人中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IL-22、負(fù)性調(diào)節(jié)因子SOCS3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SOCS3 和IL-6 水平在HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病的患者中顯著升高，Th1 細(xì)胞因子IFN-γ 和IL-2 的水平在HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者中下降，IL-4、IL-6、IL-10 水平在HIV感染/AIDS 合并結(jié)核病患者中高于HIV 感染/AIDS 患者，而IL-17 水平在HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者中低于HIV感染者和健康人[42]。另一項臨床研究也比較了HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者、HIV 陰性結(jié)核病患者、HIV 患者的IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α 細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者中的IL-10 和TNF-α 水平升高更加明顯，而IL-6、IL-8、IFN-γ 水平在HIV感染/AIDS 合并結(jié)核病患者中也有明顯升高[43]。

細(xì)胞因子表達(dá)水平的變化可以反映機(jī)體的免疫狀態(tài)，不同治療時間點的炎癥因子變化可以反映機(jī)體免疫功能的平衡狀態(tài)。對HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者細(xì)胞因子水平變化的研究，有助于臨床醫(yī)師判斷患者的炎癥狀態(tài)及患者預(yù)后，也有助于進(jìn)一步研究HIV 和MTB 這2 種病原體間相互作用的分子機(jī)制、信號通路以及免疫細(xì)胞功能。

四、抗結(jié)核治療和ART 后細(xì)胞因子的變化

ART 可以顯著提高HIV 感染/AIDS 患者的生存率，在HIV 感染/AIDS 治療史上有重大意義。Saharia 等[44]的研究比較了HIV 陽性與HIV 陰性的結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療前、后的細(xì)胞因子表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者經(jīng)抗結(jié)核治療后PD-1 和細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 水平下降，IFN-γ、IL-2、TNF-α 水平升高。Sutherland 等[45]的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，ART 后患者的CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量上升，但MTB 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞分泌的IFN-γ 水平明顯降低，在ART 1年后，機(jī)體對MTB 的免疫效應(yīng)尚未完全恢復(fù)。鑒于IL-12 是驅(qū)動Th1 反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，Sutherland等[45]的研究發(fā)現(xiàn)，體外試驗中與IL-12 一起培養(yǎng)時，MTB 特異性CD4+T 淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ 水平升高，提示ART 后樹突狀細(xì)胞分泌IL-12 的功能受損，ART 并不能逆轉(zhuǎn)HIV/MTB 合并感染患者的IL-12-IFN-γ 軸缺陷，因此ART 后患者對MTB 的免疫保護(hù)效應(yīng)并不能完全恢復(fù)。另外，Desalegn[46]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在ART 1年以上的患者體內(nèi)，MTB 特異性的IFN-γ 應(yīng)答增強(qiáng)，但I(xiàn)L-2 的應(yīng)答沒有變化，同時IL-2 的應(yīng)答與ART 時間呈負(fù)相關(guān)。這也提示在ART 1年后，機(jī)體并未完全恢復(fù)對MTB 的免疫作用。IL-2 可能是在早期的免疫保護(hù)中發(fā)揮作用。Tan 等[47]的研究顯示，予HIV/MTB 合并感染患者重組IL-2 治療，可能會在早期提高機(jī)體對MTB 的清除率，恢復(fù)肺功能。

小 結(jié)

HIV 感染/AIDS 合并結(jié)核病患者的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，肺外結(jié)核多見，而且由于抗結(jié)核治療藥物與ART 藥物之間存在相互影響，該類患者的臨床診療面臨挑戰(zhàn)。HIV、MTB 之間復(fù)雜的相互作用使得合并感染者的免疫呈現(xiàn)出相對特異性。HIV 感染導(dǎo)致機(jī)體CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能障礙，引起B(yǎng) 淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少和抗體反應(yīng)下降，導(dǎo)致HIV 感染/AIDS 患者對MTB 的易感性升高。MTB 可經(jīng)由T 細(xì)胞消耗、結(jié)核肉芽腫形成不良、氧化應(yīng)激障礙、TNF-α 表達(dá)上調(diào)等作用加速HIV 感染向AIDS 進(jìn)展。HIV 感染后會抑制機(jī)體對MTB 的保護(hù)性免疫反應(yīng)，上調(diào)或下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致MTB 感染的進(jìn)展、播散，而患者接受ART 后機(jī)體并未完全恢復(fù)對MTB 的免疫作用。深入研究HIV/MTB 合并感染的免疫機(jī)制，有助于尋找更好的診斷、預(yù)后判斷生物標(biāo)志物，并為尋找新的治療藥物奠定基礎(chǔ)。