馮明洋，丁葉舟*，趙青青，趙鋼德，婁世珂，鄭 超，孫學(xué)華，劉柯慧，林蘭意，謝青，鄭 嵐，王 暉

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.感染科，b.中醫(yī)科，上海 200025；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 200135）

在我國(guó)，肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如酒精、化學(xué)制劑等）所致，兒童肝衰竭還可見(jiàn)于遺傳代謝性疾病[1]。肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致患者出現(xiàn)合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能?chē)?yán)重障礙或失代償，以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合癥，病死率極高。中醫(yī)中沒(méi)有與肝衰竭對(duì)應(yīng)的診斷，其應(yīng)屬中醫(yī)的“急黃”“瘟黃”“厥證”“肝厥”等范疇，嚴(yán)重時(shí)，合并出血為“血證”，合并腹水為“臌脹”[2]?！陡嗡ソ咴\治指南（2018年版）》基于病史、起病特點(diǎn)及病情進(jìn)展速度，將肝衰竭可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭四類(lèi)；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭可分為前期、早期、中期和晚期。在未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的前期時(shí)，臨床要提高警惕，應(yīng)密切關(guān)注病情發(fā)展[1]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)關(guān)于重型肝炎、肝衰竭的中醫(yī)證型規(guī)律、中西醫(yī)結(jié)合治療的研究日趨增多，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠提高患者的生存率，在改善臨床癥狀等方面也有較好的效果。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同中醫(yī)證型肝衰竭患者的預(yù)后，探討肝衰竭患者中醫(yī)證型與西醫(yī)肝衰竭分期之間的關(guān)系及中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)和作用機(jī)制，有助于治療策略的選擇，進(jìn)一步提高臨床療效。

本研究分析165 例肝衰竭患者,觀察不同中醫(yī)證型在各肝衰竭分期之間的分布，并分析不同中醫(yī)證型肝衰竭患者的預(yù)后,為肝衰竭的中西醫(yī)結(jié)合治療提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、資料

本研究納入2019年1月1日至2020年12月31日間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 （瑞金醫(yī)院） 感染科或上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院（曙光醫(yī)院）肝病科住院的共計(jì)165 例肝衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為同時(shí)滿足以下條件：年齡18～65 歲，性別不限；符合我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為存在任意以下情況：年齡＞65 或＜18 歲；合并肝臟腫瘤或其他腫瘤；伴有不可控的其他系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)病者或精神病患者；孕婦或哺乳期婦女；因肝外疾病長(zhǎng)期使用免疫抑制劑。

二、方法

收集患者的基本信息，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等。本研究的觀察指標(biāo)包括治療結(jié)束前、后患者的血清學(xué)指標(biāo)（血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)等檢測(cè)）。

1.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-001.9-94）及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》。肝腎陰虛證證候特征主癥為：①身目晦暗發(fā)黃或黃黑如煙熏；②頭暈?zāi)繚ニ彳?；③口干，口渴；④全身燥熱或五心煩熱。次癥為，①形體消瘦；②少寐多夢(mèng)；③脅肋隱痛，遇勞加重；④腹壁青筋，朱砂掌及蜘蛛痣；⑤腹脹大如鼓，水腫；⑥舌紅少津，脈細(xì)數(shù)。

肝衰竭患者中醫(yī)證型分型、西醫(yī)肝衰竭分期及基礎(chǔ)信息：納入病例參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-001.9-94）及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》，大致歸納為肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)4 個(gè)證型，肝郁脾虛型81 例（49%），濕熱蘊(yùn)結(jié)型45 例（27%），肝腎陰虛型22 例（13%），瘀血阻絡(luò)型17 例（11%）。納入病例依據(jù)我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》分期標(biāo)準(zhǔn)，前期26 例（16%），早期87 例（53%），中期31 例（19%），晚期21 例（12%）。

2.肝衰竭分期：肝衰竭分期依據(jù)《肝衰竭診治指南（2018年版）》分為前期、早期、中期、晚期。前期為①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深[85.5≤血清總膽紅素（total bilirubin，TBil）＜171 μmol/L]或TBil 每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，40%＜凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）≤50%或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率 （international normalized ratio，INR）＜1.5。早期為①有極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②黃疸進(jìn)行性加深（血清TB≥171 μmol/L 或每日上升≥17.1 μmol/L）；③有出血傾向，30%＜PTA≤40%或1.5＜INR≤1.9；④未出現(xiàn)肝性腦病或其他并發(fā)癥。中期為在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者。①出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和（或）明顯腹水、感染；②出血傾向明顯（皮膚出現(xiàn)出血點(diǎn)或瘀斑），20%＜PTA≤30%或1.9＜INR≤2.6。晚期以下其中之一者，在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%或INR≥2.6，并出現(xiàn)肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染、Ⅱ度以上肝性腦病。

3.療效判斷：療效判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》[1]分為臨床治愈、臨床好轉(zhuǎn)、臨床惡化。臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)為乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；黃疸消退（TBil≤2 倍的正常值上限ULN），肝臟大小恢復(fù)正常；肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)；PTA（INR）恢復(fù)正常。臨床好轉(zhuǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)為乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn) （TBil＜5×ULN，PTA＞40%或者INR＜1.5）。臨床惡化標(biāo)準(zhǔn)為乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀及體征加重）肝功能指標(biāo)加重；新發(fā)并發(fā)癥和（或）肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。

4.治療過(guò)程及原則：目前對(duì)于肝衰竭患者，治療尚缺乏特效藥物和治療方法，西醫(yī)治療主要為內(nèi)科綜合治療（包括一般支持治療、對(duì)癥治療、病因治療及并發(fā)癥的治療）、人工肝支持治療或肝移植等治療。中醫(yī)治療多采用攻補(bǔ)兼施的方法，以清熱解毒、利濕退黃、活血化熱、扶正解毒、濕陽(yáng)化濕等為主要治療原則，治療手段包括中藥湯劑內(nèi)服及中藥煎劑灌腸等。

5.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

（1）血常規(guī)檢測(cè)：所有患者均經(jīng)手臂靜脈采集靜脈血，其中0.5 mL 血樣經(jīng)抗凝后，采用貝克曼COMLTER?ACT 5diff AL 系統(tǒng)進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。

（2）生化指標(biāo)檢測(cè)：取4 mL 外周血，采用美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化分析儀CX5 PRO，進(jìn)行肝功能、腎功能、電解質(zhì)檢測(cè)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：計(jì)數(shù)指標(biāo)采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述，符合正態(tài)分布的連續(xù)指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的連續(xù)指標(biāo)采用中位數(shù)及四分位數(shù)描述；計(jì)數(shù)資料間比較采用連續(xù)χ2校正或Fisher 精確概率檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間采用成組t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗(yàn)。對(duì)符合正態(tài)分布、方差齊性的獨(dú)立隨機(jī)樣本治療前后比較采用協(xié)方差分析，不滿足正態(tài)分布時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Spearman 相關(guān)性分析探討肝衰竭分期與中醫(yī)證型間的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肝衰竭中醫(yī)證型與肝衰竭西醫(yī)分期的關(guān)系

在入組肝衰竭患者中，肝衰竭前期多見(jiàn)肝郁脾虛型（14/26，53.84%），早期也多見(jiàn)于肝郁脾虛型（49/87，56.32%），中期多見(jiàn)肝郁脾虛型（12/31，38.71%）和濕熱蘊(yùn)結(jié)型（12/31，38.71%），晚期多見(jiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)型（11/21，52.38%）（見(jiàn)表1），肝郁脾虛型占比最高，為49.1%。

表1 中醫(yī)證型與疾病分期的關(guān)系[例（n）]

二、不同中醫(yī)證型的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

濕熱蘊(yùn)結(jié)型ALT 和AST 水平顯著高于其他證型（P＜0.05），且PT 顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），肝腎陰虛型的總膽紅素顯著高于其他證型（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

a）：與肝郁脾虛相比，P＜0.05；b）：與濕熱蘊(yùn)結(jié)相比，P＜0.05；c）：與瘀血阻絡(luò)相比，P＜0.05。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 肝郁脾虛 濕熱蘊(yùn)結(jié) 肝腎陰虛 瘀血阻絡(luò) P 值白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 5.01±0.33 6.43±0.50a) 6.42±0.50 6.11±0.53 0.034 0血小板計(jì)數(shù)(×109/L) 97.70±6.75 105.0±11.01 106.4±16.47c) 165.5±14.50a),b) 0.003 0 ALT (IU/L) 341.8±57.94 655.0±143.4 134.7±38.69b) 503.8±142.2 0.011 0 AST (IU/L) 284.3±37.96 504.0±117.7 156.3±24.00b) 387.6±116.6 0.035 0 TBil (μmol/L) 196.5±17.17 251.6±21.93 307.5±33.00a) 229.3±33.16 0.015 0白蛋白(g/L) 32.52±1.64 32.17±2.72 28.32±1.13 31.26±1.22 0.668 0血氨(μmol/L) 60.18±2.96 70.84±4.75 60.09±5.51 54.29±4.53 0.081 0凝血酶原時(shí)間(s) 18.12±0.54 21.57±0.95a) 19.33±1.26 15.54±1.02b) 0.000 4

三、不同中醫(yī)證型與疾病預(yù)后的關(guān)系

由表3可見(jiàn)，肝郁脾虛型預(yù)后最佳，臨床好轉(zhuǎn)率超過(guò)80%，而肝腎陰虛型預(yù)后最差，臨床惡化比例占到50%，其中僅有13%的患者處于肝衰竭晚期。此外，濕熱蘊(yùn)結(jié)型和瘀血阻絡(luò)型相較肝腎陰虛型好，臨床好轉(zhuǎn)率均超過(guò)50%。

表3 不同中醫(yī)證型的預(yù)后情況[例（n）]

討 論

肝衰竭的發(fā)病率和死亡率較高，一直是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。肝衰竭的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，其核心是大量肝細(xì)胞壞死，以及炎細(xì)胞浸潤(rùn)和微循環(huán)障礙[3]。雖然人工肝和肝移植是目前最有效的治療方法，但成本高、肝源稀缺、患者排斥等問(wèn)題尚未得到解決。因此，并不是所有患者都適合采用這兩種最有效的方法。根據(jù)《諸病源候論》對(duì)急黃的描述，以“清熱化瘀”為法，對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)，結(jié)論證明大劑量清熱化瘀中藥可顯著改善患者的肝功能和凝血功能，減少并發(fā)癥，提高療效，降低病死率[4]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，中藥灌腸可提高肝衰竭患者的臨床療效和生活質(zhì)量[5]。雖然近年來(lái)關(guān)于肝衰竭的現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究取得了重要進(jìn)展，但缺乏深入研究及相關(guān)機(jī)制闡述，仍需將中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展充分融合，以幫助理解中醫(yī)的實(shí)質(zhì)，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的治療優(yōu)勢(shì)，最大限度發(fā)揮臨床治療價(jià)值。因此，本研究評(píng)價(jià)了肝衰竭不同證型患者的預(yù)后和臨床特點(diǎn)。

一、肝衰竭中醫(yī)證型與西醫(yī)分期間的關(guān)系

本研究中，132 例患者來(lái)自瑞金醫(yī)院感染科，33 例來(lái)自曙光醫(yī)院肝病科。肝衰竭前期多見(jiàn)肝郁脾虛型（14/26，53.84%)，早期也多見(jiàn)于肝郁脾虛（49/87，56.32%），中期多見(jiàn)肝郁脾虛型（12/31，38.71%）和濕熱蘊(yùn)結(jié)型（12/31，38.71%），晚期多見(jiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)型（11/21，52.38%）。中醫(yī)證型在肝衰竭分期之間的分布無(wú)明顯差異，這表明中醫(yī)證型與西醫(yī)肝衰竭分期之間并不是簡(jiǎn)單的一一對(duì)應(yīng)性。后續(xù)本研究團(tuán)隊(duì)也會(huì)進(jìn)一步增加樣本量，再次驗(yàn)證結(jié)論。

二、不同中醫(yī)證型肝衰竭患者的預(yù)后

目前，對(duì)于肝衰竭患者的治療強(qiáng)調(diào)內(nèi)科綜合治療，包括病因治療、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、營(yíng)養(yǎng)支持、監(jiān)護(hù)和維持重要器官功能、防治嚴(yán)重并發(fā)癥等，必要時(shí)可聯(lián)合人工肝、干細(xì)胞、免疫抑制劑治療甚至進(jìn)行肝移植[6-7]。對(duì)肝臟疾病作出正確判斷和選擇最佳治療方案仍是一大重要課題。越來(lái)越多研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠顯著降低肝衰竭患者的病死率[8-11]。本研究中，肝腎陰虛型患者的預(yù)后較差，這類(lèi)患者不只是處于西醫(yī)肝衰竭分期的中晚期，前期和早期中有部分患者也是此證型。因此，西醫(yī)臨床要著重注意表現(xiàn)為肝腎陰虛型的肝衰竭患者，積極評(píng)估其預(yù)后并及時(shí)進(jìn)行處理。

目前西醫(yī)對(duì)于肝衰竭的治療重點(diǎn)是保護(hù)活肝細(xì)胞，促進(jìn)其再生，改善細(xì)胞環(huán)境。然而，這些還不足以降低肝衰竭患者的死亡率。越來(lái)越多的研究表明，聯(lián)合中醫(yī)治療可提高患者的臨床療效和生活質(zhì)量。中藥灌腸可防止腸道毒素的產(chǎn)生和吸收，加快腸道毒素的代謝，減少腸道內(nèi)毒素血癥的發(fā)生和發(fā)展，增強(qiáng)患者免疫力等[5]。建議今后在治療肝衰竭患者的過(guò)程中，采用中、西醫(yī)結(jié)合的方式。本研究也有一些局限性，本研究中所有肝衰竭患者均在同一區(qū)域內(nèi)兩家醫(yī)療中心，亞群相對(duì)有限，今后將進(jìn)一步擴(kuò)展到不同地區(qū)和（或）不同種族背景的大隊(duì)列患者研究。

未來(lái)還需要證實(shí)在肝衰竭治療領(lǐng)域，中西醫(yī)結(jié)合的對(duì)癥治療和改善癥狀策略優(yōu)于單純西醫(yī)治療；證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療方案治療肝衰竭的有效性和安全性；建立肝衰竭的中西醫(yī)結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)臨床路徑，推廣應(yīng)用于臨床。