徐 浩,張 治,解學(xué)乾,楊文藝,劉少穩(wěn)
(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院a.心內(nèi)科,b.放射科,上海 200080)
冠狀動(dòng)脈(冠脈)血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,F(xiàn)FR)是目前評(píng)價(jià)冠脈是否存在功能性缺血的金標(biāo)準(zhǔn)[1-3],已被多項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究所驗(yàn)證,并在各國(guó)的冠心病相關(guān)指南中被作為高等級(jí)推薦。但FFR 需在導(dǎo)管室內(nèi)行手術(shù)完成,過程較復(fù)雜,耗材價(jià)格高昂。近年來,隨著計(jì)算機(jī)仿真計(jì)算技術(shù)的快速發(fā)展,基于冠脈計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影(computed tomography angiography,CTA)的FFR 計(jì)算技術(shù)逐步產(chǎn)業(yè)化,此技術(shù)具有簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、高效的特點(diǎn)。
美國(guó)研發(fā)的軟件Heart Flow CT-FFR 經(jīng)DISCOVER-FLOW[4]、DeFACTO[5]、Heart FlowNXT[6]等 研究驗(yàn)證了其診斷準(zhǔn)確性,并于2016年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。我國(guó)軟件不同于Heart Flow 的計(jì)算方式,采用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人工智能方法計(jì)算FFR 數(shù)值的軟件(DEEPVESSEL FFR,DV-FFR),經(jīng)不斷迭代完善,2018年8月其經(jīng)歐盟批準(zhǔn),且于2020年1月經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。該系統(tǒng)經(jīng)國(guó)內(nèi)多中心回顧和前瞻性研究證實(shí),其診斷效能不劣于或優(yōu)于國(guó)外Heart Flow 系統(tǒng)。該軟件特點(diǎn)為其在計(jì)算時(shí)間上較Heart Flow 大幅縮短,且具有人工智能學(xué)習(xí)的特性,有進(jìn)一步提高診斷效能的潛力。目前全球范圍內(nèi),僅有上述2 款CT-FFR 系統(tǒng)獲批于臨床應(yīng)用。CT-FFR應(yīng)用于臨床是大勢(shì)所趨,目前國(guó)內(nèi)缺乏基于國(guó)產(chǎn)化生理評(píng)估軟件的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究擬建立一個(gè)無創(chuàng)并有效的“解剖+功能”聯(lián)合診斷模式,為制定科學(xué)的再血管化治療方案提供有效依據(jù),減少不必要的有創(chuàng)冠脈造影手術(shù),為冠心病的診斷和治療提供新的無創(chuàng)臨床方案。
本研究納入2019年4月至2020年12月期間因疑診冠心病而就診于上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院的連續(xù)病例?;颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下所有條件。①年齡為18~75 歲;②患者同意并簽署知情同意書;③CTA 檢查在我院內(nèi)完成并符合質(zhì)量要求;④同意參加本研究并接受有創(chuàng)FFR 測(cè)量;⑤CTA檢查結(jié)果顯示,患者至少存在一處狹窄程度在30%~90%間的冠脈病變,且其所在冠脈直徑>2 mm。
本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為存在以下任意情況。①存在不適合行CTA 及有創(chuàng)FFR 測(cè)量的情況;②既往有行冠脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠脈介入治療,或行其他類型的心臟手術(shù);③CTA 檢查前后30 d 內(nèi)發(fā)生心肌感染者;④心動(dòng)過速或存在明顯心律失常;⑤體重指數(shù)>35 kg/m2;⑥存在任何臨床急癥;⑦其他原因?qū)е禄颊卟荒芡瓿裳芯空摺?/p>
本研究的脫落標(biāo)準(zhǔn)為,存在以下任意情況。①入選患者主動(dòng)要求退出研究;②發(fā)生了嚴(yán)重不良事件;③CTA 圖像質(zhì)量檢查不合格;④其他原因?qū)е卵芯空哒J(rèn)為患者不能完成本研究。
本研究DV-FFR 臨床資料源自上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院,并得到了院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者均簽署書面知情同意書。
本研究為一項(xiàng)前瞻性、單中心、自身對(duì)照研究。以有創(chuàng)FFR 作為金標(biāo)準(zhǔn),分析DV-FFR 診斷冠脈狹窄導(dǎo)致功能性缺血的診斷效能。冠脈CTA 影像以DICOM 格式導(dǎo)出并傳輸至核心實(shí)驗(yàn)室 (科亞醫(yī)療科技股份有限公司),以供進(jìn)一步評(píng)估和分析審核。
該技術(shù)基于冠脈CTA 影像結(jié)果進(jìn)行計(jì)算,使用64 排及64 排以上CT 設(shè)備采集的冠脈CTA DICOM 數(shù)據(jù),采用計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行血管分割和重建,然后提取血管中心線,進(jìn)而采用計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)技術(shù)計(jì)算冠脈FFR,針對(duì)至少3 個(gè)主支血管[左前降支(left anterior descending,LAD)、左回旋支(left circumflex,LCX)、右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery,RCA)]。技術(shù)主要包括圖像操作、主動(dòng)脈分割、冠脈分割、血管中心線提取等,涉及主動(dòng)脈分割、主動(dòng)脈修正、冠脈分割、冠脈修正、提取中心線、血管編輯、FFR 計(jì)算等步驟。
1.冠脈CTA 及CT-FFR 檢測(cè):冠脈CTA 和冠脈血管造影檢查均按照常規(guī)最佳方式和路徑進(jìn)行操作。冠脈CTA 檢查必須在64 排及以上CT 掃描儀上進(jìn)行,檢查時(shí),受檢者心率應(yīng)該控制在每分鐘70 次以下,如受檢者心率比較高,可以遵照醫(yī)院診療程序服用降低心率的藥物。檢查流程如下,先行定位圖掃描,再行全心平掃以評(píng)價(jià)鈣化積分,然后行全心增強(qiáng)掃描,用于冠脈重建。
掃描方法采取閾值監(jiān)測(cè)觸發(fā)的掃描模式,監(jiān)測(cè)點(diǎn)為氣管隆突下1 cm 水平處的降主動(dòng)脈中心,監(jiān)測(cè)閾值測(cè)定為260 HU,達(dá)到該閾值即啟動(dòng)屏氣全心容積掃描。對(duì)比劑采用含碘(370 mg/mL)非離子型對(duì)比劑,根據(jù)體質(zhì)量,以0.8 mg/kg 注射,追加0.9%氯化鈉溶液25 mL,速率均為5 mL/s。根據(jù)心率的變化,靈活應(yīng)用回顧性心電門控和前瞻性心電門控,選用最佳時(shí)相圖行冠脈重建。重建方法包括最大密度投影、多平面重建、容積重建和曲面重建。
冠脈CTA 影像及冠脈血管造影影像應(yīng)能夠以DICOM 格式導(dǎo)出,并傳輸至核心實(shí)驗(yàn)室,以供進(jìn)一步評(píng)估和分析審核。冠脈中心線是基于DV-FFR 的冠脈三維重建模型進(jìn)行自動(dòng)提取,已經(jīng)去除鈣化斑塊及其高密度偽影對(duì)三維重建模型的影響,因此本研究FFR 計(jì)算也充分考慮了鈣化病變帶來的影響[7-8]。CT-FFR 計(jì)算使用科亞醫(yī)療科技股份有限公司的DV-FFR 測(cè)量系統(tǒng)。
2.有創(chuàng)FFR:根據(jù)使用說明書準(zhǔn)備和校準(zhǔn)壓力導(dǎo)絲[C12008,雅培醫(yī)療器械貿(mào)易(上海)有限公司]。校準(zhǔn)后,按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行FFR 測(cè)量及記錄。當(dāng)測(cè)量的FFR 數(shù)值≥0.75 且≤0.85 時(shí),壓力偏移的預(yù)設(shè)限定值為0.02。當(dāng)測(cè)量的FFR 數(shù)值<0.75或>0.85 時(shí),壓力偏移的預(yù)設(shè)限定值為0.05。若壓力偏移值超過預(yù)設(shè)限定值,需要重新校準(zhǔn)壓力導(dǎo)絲并重新進(jìn)行FFR 測(cè)量及記錄。壓力傳感器越過目標(biāo)病變30 mm 以上至遠(yuǎn)端的正常血管段,進(jìn)行血管造影時(shí)記錄壓力導(dǎo)絲位置。本研究要求追蹤整個(gè)FFR 結(jié)果且可以導(dǎo)出,并可追溯檢查時(shí)間,用以記錄以及提供給核心實(shí)驗(yàn)室分析,避免FFR 數(shù)據(jù)的丟失。
3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)表示,非正態(tài)連續(xù)變量以中位數(shù)、四分位間距表示,分類變量采用頻數(shù)(百分比)表示,符合正態(tài)分布的連續(xù)變量,2 組間的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),分類變量,2 組間的比較,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究共納入了18 例患者,共對(duì)21 根血管進(jìn)行了評(píng)估。血管層面及患者層面的DV-FFR 值與有創(chuàng)FFR 值見表1、2,兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.477)(見圖1、2)。
表1 血管層面有創(chuàng)FFR 與DV-FFR 比較
圖1 DV-FFR(A)和有創(chuàng)FFR(B)
表2 患者層面的有創(chuàng)FFR 與DV-FFR 比較
圖2 2 種方法間FFR 值
在血管層面及患者層面,DV-FFR 值與有創(chuàng)FFR 值評(píng)估冠脈功能性缺血間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1.血管層面(共評(píng)估21 根血管):與有創(chuàng)FFR相比,CT-FFR 診斷缺血的準(zhǔn)確率、特異度、靈敏度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為90.5%、88.9%、91.7%、91.7%和88.9%。
2.患者層面(共評(píng)估18 例患者):與金標(biāo)準(zhǔn)有創(chuàng)FFR 相比,DV-FFR 的診斷準(zhǔn)確率、特異度、靈敏度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為88.9%、87.5%、90.0%、90.0%和87.5%。
血管層面與患者層面診斷效能比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.787)(見圖3)。
圖3 患者層面與血管層面的診斷效能比較
本研究采用基于血流動(dòng)力學(xué)的優(yōu)化融合模型計(jì)算CT-FFR,證實(shí)其計(jì)算結(jié)果與經(jīng)導(dǎo)管測(cè)量的FFR 結(jié)果間一致性良好。基于CTA 檢查的DV-FFR評(píng)估狹窄程度為30%~90%的冠脈時(shí)具有較高的準(zhǔn)確率及特異度,可為臨床判斷是否需要有創(chuàng)測(cè)量提供依據(jù)。與金標(biāo)準(zhǔn)有創(chuàng)FFR 相比,血管層面及患者層面的CT-FFR 準(zhǔn)確率、特異度、靈敏度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值沒有差異,提示在保證靈敏度不降低的前提下,CT-FFR 有較高的特異度及陰性預(yù)測(cè)值,CT-FFR 陰性提示患者發(fā)生心肌缺血的可能性不大,由此可甄別不必接受進(jìn)一步有創(chuàng)檢查或評(píng)估心肌缺血狀態(tài)者,在節(jié)省醫(yī)療資源的同時(shí)也可以避免由于介入操作所導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥。
冠心病是冠脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)的血管管腔狹窄或阻塞,造成冠脈供血不足,繼而引發(fā)心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病。目前臨床上對(duì)冠心病的評(píng)估方式包括解剖學(xué)評(píng)價(jià)和功能學(xué)評(píng)價(jià)兩大類。冠脈解剖學(xué)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)是有創(chuàng)冠脈造影,臨床上應(yīng)用較為廣泛;該方法僅能從結(jié)構(gòu)上對(duì)病變狹窄程度進(jìn)行評(píng)估,而狹窄到底對(duì)遠(yuǎn)端血流產(chǎn)生了多大影響 (功能評(píng)價(jià)) 卻不得而知。2010年,一項(xiàng)國(guó)際多中心的FAME 研究發(fā)現(xiàn)[7],CTA檢查提示冠脈狹窄在50%~70%的患者中,僅憑造影結(jié)果會(huì)有三分之一的缺血患者被忽略;在CTA 檢查提示狹窄>70%的患者中,僅憑冠脈造影結(jié)果會(huì)有20%沒有缺血的患者被過度治療。這說明僅憑冠脈解剖學(xué)評(píng)估的冠心病診斷并不全面,還應(yīng)結(jié)合功能學(xué)評(píng)估結(jié)果,識(shí)別真正會(huì)引起缺血的病變[8-9]。
國(guó)際上公認(rèn)的冠脈功能學(xué)評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn)是冠脈FFR[10],其定義為心肌在最大充血狀態(tài)下,狹窄遠(yuǎn)端冠脈平均壓力與冠脈口部主動(dòng)脈平均壓力的比值。一般認(rèn)為,當(dāng)目測(cè)造影血管直徑狹窄達(dá)到了90%以上,則認(rèn)為病變會(huì)誘發(fā)顯著缺血,即狹窄有功能學(xué)意義。因血流減少20%以上會(huì)導(dǎo)致下游心肌顯著缺血,所以如果冠脈造影顯示狹窄在30%~90%之間,則提示需要進(jìn)行FFR 測(cè)量來判斷狹窄是否會(huì)導(dǎo)致超過20%的血流下降。FFR 評(píng)估是在冠脈造影過程中將具有壓力傳感器的導(dǎo)絲輸送至冠脈遠(yuǎn)端測(cè)量最大充血狀態(tài)下狹窄兩端的壓力之比,其中最大充血狀態(tài)是通過注入腺苷而誘發(fā)。目前的歐洲指南推薦,采用FFR 評(píng)估狹窄的生理功能學(xué)意義(歐洲心臟病學(xué)會(huì)《心肌血管重建術(shù)指南》上為ⅠA 級(jí)推薦)。采用FFR 指導(dǎo)的介入治療得到了臨床試驗(yàn)證實(shí),具有歐洲最高級(jí)別指南推薦Ⅰ類。然而,有創(chuàng)的FFR 測(cè)量具有一定局限,其一為,該測(cè)量過程中需要將壓力導(dǎo)絲通過病變,雖然并發(fā)癥發(fā)生概率較低,但仍存在著血管穿孔或破裂的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)絲還可導(dǎo)致斑塊破裂,形成血栓;其二為,F(xiàn)FR 檢測(cè)價(jià)格昂貴,且為有創(chuàng)手段,患者的接受度較低,在歐美等國(guó)家其應(yīng)用率為6%~10%,在我國(guó)其應(yīng)用率則不足1%。若能利用CT 檢查進(jìn)行無創(chuàng)的FFR 檢測(cè),則在保障患者安全的同時(shí),降低了其經(jīng)濟(jì)壓力,也減輕了國(guó)家醫(yī)療保障體系負(fù)擔(dān)。
近年來,隨著計(jì)算機(jī)仿真計(jì)算技術(shù)的快速發(fā)展,基于冠脈CTA 的FFR 計(jì)算技術(shù)逐步產(chǎn)業(yè)化。多項(xiàng)臨床研究表明,CT-FFR 技術(shù)在功能性心肌缺血的診斷性能方面優(yōu)于冠脈CTA,可避免不必要的冠脈造影檢查和經(jīng)皮介入治療,降低患者的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),節(jié)省醫(yī)療資源。該技術(shù)不需要使用壓力導(dǎo)絲和腺苷,用冠脈CTA 影像替代了冠脈造影的影像,無需對(duì)患者進(jìn)行介入手術(shù),即可通過計(jì)算機(jī)三維重建和人工智能方法計(jì)算FFR 值。在目前已完成的試驗(yàn)中,相對(duì)于FFR 導(dǎo)絲的診斷精度,其已達(dá)到了較高的水平[11]。
目前在國(guó)外無創(chuàng)CT-FFR 檢測(cè)領(lǐng)域中,已被批準(zhǔn)上市應(yīng)用于臨床的產(chǎn)品僅有美國(guó)Heart Flow 公司的FFR-CT 檢測(cè)技術(shù),應(yīng)用于歐美、日本、韓國(guó)等地區(qū)。美國(guó)Heart Flow FFR-CT 的系列驗(yàn)證性研究證明,以FFR≤0.80 為陽性標(biāo)準(zhǔn),與CTA 檢查提示狹窄程度≥50%為陽性標(biāo)準(zhǔn)相比,CT-FFR 技術(shù)可在保持診斷冠脈缺血高靈敏度的情況下,大幅提高診斷特異度,顯著降低對(duì)冠脈缺血的假陽性診斷概率,避免不必要的冠脈造影檢查及介入治療,降低患者醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),有利于節(jié)省醫(yī)療資源。美國(guó)Heart Flow 的FFR-CT 產(chǎn)品采用流體力學(xué)方法,并基于冠脈CTA 對(duì)冠脈血管樹進(jìn)行無創(chuàng)FFR計(jì)算,在國(guó)外臨床上已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用,但目前并其未啟動(dòng)中國(guó)市場(chǎng)的合規(guī)審批。
由科亞醫(yī)療科技股份有限公司研發(fā)的DVFFR,為基于冠脈CTA,采用計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行血管分割和重建,提取血管中心線,采用人工智能技術(shù)計(jì)算FFR。研究提示,與冠脈CTA 檢查相比,該技術(shù)可以提高功能性心肌缺血的診斷效能,減少不必要的冠脈造影檢查和介入治療;與壓力導(dǎo)絲測(cè)量的FFR 間具有較高的一致性,并可用于早期診斷。
PLATFORM 研究是一項(xiàng)納入584 例冠心病患者的前瞻性、多中心、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12]。該試驗(yàn)分為2 個(gè)隊(duì)列,隊(duì)列1 為根據(jù)臨床癥狀常規(guī)檢查評(píng)估后進(jìn)行決策,隊(duì)列2 為接受CTA 檢查并根據(jù)FFRCT 結(jié)果進(jìn)行決策干預(yù)。研究的主要終點(diǎn)事件是首次評(píng)估后90 d 內(nèi)接受冠脈造影但無嚴(yán)重梗阻性病變(定量測(cè)量狹窄程度≤50%或FFR>0.80)的患者比例,次要終點(diǎn)事件主要包括死亡、心肌梗死、非計(jì)劃血運(yùn)重建手術(shù)。結(jié)果顯示,應(yīng)用CT-FFR 可減少大約60%的無效冠脈造影檢查。在次要研究終點(diǎn)方面,輻射或血運(yùn)重建率方面各組間無差異,并可節(jié)約30%的醫(yī)療費(fèi)用。
ADVANCE 研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心注冊(cè)研究[13-15],納入了來自歐洲、北美和日本的38 個(gè)中心共5 083 例冠脈CTA 顯示冠狀動(dòng)脈存在30%~90%狹窄的患者,每個(gè)分中心的臨床醫(yī)生根據(jù)CTA 和CTFFR 的結(jié)果進(jìn)行臨床管理決策。研究終點(diǎn)包括1年的主要心血管事件、心肌梗死、心血管死亡、全因死亡率和需血運(yùn)重建的急性冠狀動(dòng)脈綜合征所致的非計(jì)劃內(nèi)住院等。將0.80 作為CT-FFR 的切點(diǎn),將受試者分為陽性(CT-FFR≤0.80)和陰性(CT-FFR>0.80)2 組,進(jìn)行1年心血管事件發(fā)生率的分析。結(jié)果顯示,CT-FFR 陽性組患者的心血管事件發(fā)生率明顯升高,血運(yùn)重建比例升高。
SYNTAXⅢ研究將患者分別交由2 組醫(yī)師進(jìn)行臨床決策[16-18],一組基于傳統(tǒng)的造影進(jìn)行SYNTAX評(píng)分進(jìn)行決策,另一組基于CTA+CT-FFR 進(jìn)行功能性SYNTAX Ⅲ評(píng)分進(jìn)行決策。在84%的病例中,外科醫(yī)師認(rèn)為基于CTA 和CT-FFR 的手術(shù)治療決策是可行的,他們對(duì)每個(gè)患者的吻合支數(shù)量非常一致。此研究提示僅對(duì)左主干或三支血管CAD 患者使用無創(chuàng)成像,心臟外科醫(yī)生對(duì)治療方案和吻合口數(shù)量的看法非常一致。因此,基于CT-FFR 的CABG規(guī)劃是可行的。
上述3 項(xiàng)研究表明,基于冠脈CTA 的無創(chuàng)冠脈FFR 檢查,可以減少無效的有創(chuàng)冠脈造影檢查,節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用,改善患者預(yù)后,有利于制定臨床診療策略。本研究提示,采用我國(guó)自主研發(fā)的CT-FFR軟件評(píng)估冠脈缺血,診斷效能不劣于國(guó)外同類產(chǎn)品。
本研究為單中心數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)量相對(duì)不足,測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一,CT-FFR 判斷狹窄是否導(dǎo)致心肌缺血大多沿用導(dǎo)管測(cè)量FFR 標(biāo)準(zhǔn),是否需要調(diào)整及如何調(diào)整有待進(jìn)一步研究觀察。CT-FFR 雖有很好的前景,但臨床應(yīng)用范圍及許多細(xì)節(jié)問題有待進(jìn)一步探究。
總之,本研究結(jié)果顯示基于血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)化融合模型國(guó)產(chǎn)化的無創(chuàng)測(cè)量CT-FFR 與導(dǎo)管測(cè)量FFR 具有良好的相關(guān)性,診斷冠狀動(dòng)脈缺血性狹窄的準(zhǔn)確率及特異度均較好,可用于臨床篩查心肌缺血病變,也有期待多中心大樣本數(shù)據(jù)研究加以驗(yàn)證。同時(shí),本研究中也發(fā)現(xiàn),當(dāng)冠脈存在較嚴(yán)重鈣化時(shí)會(huì)對(duì)病變DV-FFR 值產(chǎn)生一定影響,但由于軟件基于人工智能深度計(jì)算的原理,隨著數(shù)據(jù)庫樣本量的增加,DV-FFR 軟件對(duì)于病變 (無論是否鈣化病變)的識(shí)別能力和準(zhǔn)確性還會(huì)得到進(jìn)一步提升。