游潮 陶傳元

原發(fā)性腦干出血（PBSH），國內(nèi)通常稱之為高血壓腦干出血，主要發(fā)生于腦橋，故歐美國家亦稱其為原發(fā)性腦橋出血。原發(fā)性腦干出血占全部自發(fā)性腦出血的6%～10%，是預(yù)后最差的出血性卒中類型［1］，病死率約65%，出血部位和出血量不同，病死率亦有差異，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能預(yù)后極差［1］。本文簡要回顧原發(fā)性腦干出血的診斷與治療歷史，總結(jié)治療現(xiàn)狀特別是目前頗具爭(zhēng)議的外科治療方法，并展望未來可能的治療前景。

一、診斷與治療歷史

腦干出血一詞最早由Cheyne和Underwood［2］于1812年首次在《腦卒中與嗜睡》一文中描述，此后鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。至1932年，Dandy方報(bào)告首例原發(fā)性腦干血腫患者［3］。1939年，K?rnyey［4］詳細(xì)描述1例腦橋出血患者發(fā)病、病死、尸檢的完整過程。此后30余年陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道相似病例。1973年，羅馬尼亞 神經(jīng)外 科醫(yī)師Arseni和Staneiu［3］報(bào)告2例原 發(fā)性腦干血腫患者并回顧總結(jié)此前的全部11例相似病例，提出原發(fā)性腦干血腫與腦干出血的鑒別診斷要點(diǎn)，即腦干血腫局限，發(fā)病緩慢，以偏癱、面癱和輕度意識(shí)障礙為主要表現(xiàn)；腦干出血發(fā)病急驟，進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)為昏迷、高熱、呼吸障礙、四肢癱等。他們認(rèn)為，之所以強(qiáng)調(diào)原發(fā)性腦干血腫與腦干出血鑒別診斷的重要性，是因?yàn)槎叩闹委煼椒ń厝徊煌?，腦干血腫以外科手術(shù)治療為主，腦干出血?jiǎng)t應(yīng)予以內(nèi) 科保守治療［3］。Arseni和Staneiu［3］提出的腦干出血即是原發(fā)性腦干出血的雛形。直至1988年，Mangiardi和Epstein［5］才將原發(fā)性腦干出血與其他腦干出血性疾病準(zhǔn)確區(qū)別，并定義“原發(fā)性腦干出血”為發(fā)生于老年患者的彌漫性腦干出血性疾病，伴有嚴(yán)重且不可逆性神經(jīng)功能障礙，病死率極高（約65%），并特別指出該病常伴有系統(tǒng)性高血壓，需與腦干海綿狀血管畸形相鑒別。

CT技術(shù)問世前腦干出血的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，腦室造影和經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈腦血管造影可輔助診斷，但難以將原發(fā)性腦干出血與腦干海綿狀血管畸形、隱匿性腦血管畸形等引起的繼發(fā)性腦干出血相鑒別。迄今尚無通用的原發(fā)性腦干出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下幾項(xiàng)可供參考：（1）存在明確的高血壓病史。（2）發(fā)病急驟，多數(shù)患者有明顯的意識(shí)障礙，可資與腦干海綿狀血管畸形相鑒別，后者主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)功能障礙，而意識(shí)障礙并不明顯。這是由于兩種疾病的發(fā)病機(jī)制不同，原發(fā)性腦干出血系穿支動(dòng)脈破裂所致，出血對(duì)周圍腦干組織包括網(wǎng)狀激活系統(tǒng)呈破壞性損傷，可導(dǎo)致明顯的意識(shí)障礙；腦干海綿狀血管畸形破裂出血系畸形團(tuán)內(nèi)血竇出血，周圍有瘤壁緩沖，故出血對(duì)周圍腦干組織呈膨脹壓迫作用，臨床癥狀較輕。（3）CT上原發(fā)性腦干出血通常貫穿腦干橫徑，呈長梭形或不規(guī)則形彌漫性出血；腦干海綿狀血管畸形多呈規(guī)則圓形或橢圓形。（4）僅依靠臨床癥狀或單純血腫形態(tài)難以鑒別診斷原發(fā)性與繼發(fā)性腦干出血，需行CTA或DSA排除結(jié)構(gòu)性腦血管病，行MRI增強(qiáng)掃描排除瘤卒中。

CT技術(shù)應(yīng)用于臨床之前，原發(fā)性腦干出血以內(nèi)科保守治療為主，包括密切監(jiān)測(cè)生命體征，維持呼吸道通暢，積極降壓，糾正中樞性高熱，預(yù)防肺部感染、消化道出血和靜脈血栓等。CT可以準(zhǔn)確定位腦干出血部位和大小，為外科手術(shù)治療提供了基本條件。同時(shí)，基于CT的立體定位系統(tǒng)的發(fā)展，為術(shù)中定位腦干出血奠定了基礎(chǔ)。由于腦出血主要見于亞洲人群，特別是東亞國家如日本和韓國等，故原發(fā)性腦干出血的外科治療起源于上述兩個(gè)國家。1989年，日 本 學(xué) 者Takahama等［6］首 次 采 用 基 于CT的立體定向系統(tǒng)穿刺抽吸治療原發(fā)性腦干出血，開創(chuàng)外科手術(shù)治療的先河。此后較長一段時(shí)間，CT立體定向穿刺抽吸成為原發(fā)性腦干出血的主要外科治 療 方 法。1998年，韓 國 學(xué) 者Hong等［7］對(duì)13例 重型腦橋出血患者行開顱手術(shù)，發(fā)現(xiàn)發(fā)病24小時(shí)內(nèi)行外科手術(shù)效果欠佳，發(fā)病后6～20天予以外科手術(shù)則對(duì)部分內(nèi)科保守治療期間病情惡化的患者有效，使得顯微鏡下開顱血腫清除術(shù)成為原發(fā)性腦干出血治療的另一種選擇。與立體定向穿刺抽吸相比，開顱手術(shù)血腫清除更徹底、止血更及時(shí)、術(shù)后再出血可能性更小，但對(duì)術(shù)中腦組織保護(hù)和顯微鏡下操作的要求更高。

二、外科治療現(xiàn)狀

1.適應(yīng) 證1992年，Chung和Park［8］根 據(jù) 血腫波及區(qū)域?qū)⒃l(fā)性腦干出血分為4種類型，即單側(cè)被蓋型、基底被蓋型、雙側(cè)被蓋型和巨大型（占據(jù)腦干基底部和被蓋部），生存率分別為94.1%、26.1%、14.3%和7.1%。2017年，國 內(nèi)Huang等［9］在Stroke發(fā)表新的腦干出血預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)血腫量和意識(shí)狀態(tài)評(píng)分，其中血腫量＜5 ml為0、5～10 ml為1、＞10 ml為2，Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分8～15為0、5～7為1、3～4為2，總評(píng)分0、1、2、3和4的患者發(fā)病后30天病死率分別為2.7%、31.6%、42.7%、81.8%和100%。由此可見，對(duì)于巨大型腦干出血或腦干出血嚴(yán)重程度評(píng)分＞2的重型患者，內(nèi)科保守治療病死率極高，此類患者是外科手術(shù)的主要目標(biāo)人群。Shrestha等［10］提出原發(fā)性腦干出血的具體手術(shù)指征：（1）血腫量＞5 ml，血腫相對(duì)集中。（2）GCS評(píng)分＜8，伴進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙。（3）生命體征不平穩(wěn)，特別是需呼吸機(jī)輔助通氣的患者。

2.文化差異東西方文化中對(duì)生命的看法存在顯著差異，直接導(dǎo)致原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)有明顯的地域差異。歐美國家的普遍觀點(diǎn)是，術(shù)后重殘或植物狀態(tài)生存無論是對(duì)患者自身還是家屬都是極高的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不能接受這樣的臨床預(yù)后，故幾乎不施行外科手術(shù)治療。2015年，美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（ASA）制定的《自發(fā)性顱內(nèi)出血治療指南》［11］明確不支持腦干出血后采取外科手術(shù)治療。我國自20世紀(jì)90年代末期開始開展腦干出血外科治療，最初僅在大城市的大型醫(yī)療中心開展，后基層醫(yī)院也嘗試開展，逐漸得到普及。經(jīng)檢索，2000年后關(guān)于原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)治療的中文文獻(xiàn)有近百篇，內(nèi)容涉及微侵襲治療方式、手術(shù)入路、手術(shù)療效和手術(shù)后并發(fā)癥等［12?15］，以及術(shù)中電生理學(xué)監(jiān)測(cè)［16］、機(jī)器人輔助定位［17］、內(nèi)鏡下清除血腫［18］、圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)和術(shù)中醫(yī)護(hù)配合［19］等，內(nèi)容全面，在降低病死率方面療效確切。

3.手術(shù)方式顯微鏡下開顱血腫清除術(shù)治療原發(fā)性腦干出血具有較多優(yōu)勢(shì)，可在直視下最大限度一次性清除血腫，觀察活動(dòng)性出血并予以確切止血，同時(shí)一并清除破入第四腦室的血腫，使腦脊液循環(huán)通暢，盡可能避免二次手術(shù)導(dǎo)致的繼發(fā)性腦積水。腦干出血常見手術(shù)入路包括經(jīng)枕下后正中入路、乙狀竇后入路和顳下入路［15，20］。經(jīng)枕下后正中入路通常用于腦橋被蓋型血腫，尤其適用于破入第四腦室者，咬除枕骨大孔和部分寰椎后弓，敞開枕大池，充分釋放腦脊液，降低顱內(nèi)壓，切除部分小腦下蚓部，顯露第四腦室，清除腦室內(nèi)血腫后可在顯微鏡下觀察到血腫突破腦干處破口。經(jīng)顳下入路適用于偏中腦的出血、向丘腦擴(kuò)展的血腫，手術(shù)重點(diǎn)是顯露血腫，通過改變體位、釋放腦脊液和切開天幕等避免牽拉顳葉，術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)Labbe靜脈和滑車神經(jīng)。2011年，韓國Jang等［21］報(bào)告迄今病例數(shù)最大的原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)病例對(duì)照研究，共86例患者行立體定向穿刺抽吸術(shù)、開顱血腫清除術(shù)或單純腦室外引流術(shù)，結(jié)果顯示，外科手術(shù)可降低發(fā)病后30天病死率，但無法改善發(fā)病后90天神經(jīng)功能預(yù)后，但由于該項(xiàng)研究納入單純腦室外引流術(shù)患者，故手術(shù)療效受一定程度的影響。2019年，Lan等［22］回 顧 分 析2005-2015年 共286例 重 型 高 血壓腦干出血患者的臨床治療資料，其中46例（16.08%）行開顱血腫清除術(shù)、240例（83.92%）行內(nèi)科保守治療，平均隨訪4.5年，結(jié)果顯示，開顱組和保守組患者病死率為30.43%（14/46）和70.42%（169/240）、植 物 狀 態(tài) 生 存 率 為4.35%（2/46）和2.50%（6/240）、重殘率為32.61%（15/46）和13.75%（33/240）、中 殘 率 為19.57%（9/46）和7.92%（19/240）、功能良好率為13.04%（6/46）和5.83%（14/240）；進(jìn)一步亞組分析顯示，發(fā)病6小時(shí)內(nèi)即予外科手術(shù)的患者神經(jīng)功能預(yù)后優(yōu)于發(fā)病后6小時(shí)手術(shù)的患者，表明開顱血腫清除術(shù)可以顯著降低患者病死率，改善神經(jīng)功能預(yù)后。立體定向穿刺抽吸術(shù)是腦干出血的另一種重要手術(shù)方式。隨著立體定位技術(shù)的發(fā)展，血腫定位更加精準(zhǔn)，加之尿激酶等溶血酶的應(yīng)用，使血腫清除率顯著提高，且操作簡便、耗時(shí)短、臨床易推廣，成為我國腦干出血的主要治療方式。張建民教授團(tuán)隊(duì)采用影像學(xué)軟件三維重建血腫，充分利用血腫擴(kuò)大形成的自然通道，避開重要神經(jīng)傳導(dǎo)束和神經(jīng)核團(tuán)密集區(qū)，個(gè)體化設(shè)計(jì)手術(shù)路徑，并通過路徑規(guī)劃上最大偏轉(zhuǎn)角的評(píng)估，準(zhǔn)確清除各個(gè)方向的不規(guī)則血腫，從而實(shí)現(xiàn)術(shù)中無牽拉、無電灼，將醫(yī)原性損傷盡可能降至最低，共納入47例原發(fā)性腦干出血患者，均行立體定向精準(zhǔn)穿刺抽吸術(shù)，術(shù)后1個(gè)月隨訪時(shí)死亡7例，病死率為14.89%，表明立體定向穿刺抽吸術(shù)可以有效降低原發(fā)性腦干出血患者的病死率［23］。近年有3D打印技術(shù)應(yīng)用于原發(fā)性腦干出血的報(bào)道，Wang等［24］共納入6例腦干出血患者，在3D打印導(dǎo)航技術(shù)的引導(dǎo)下行血腫穿刺抽吸術(shù)，結(jié)果顯示，所有穿刺導(dǎo)管均準(zhǔn)確位于血腫腔內(nèi)，術(shù)后療效滿意，高熱和呼吸障礙癥狀均改善。

三、問題及展望

原發(fā)性腦干出血發(fā)病率較低，難以在短期內(nèi)收集大樣本的手術(shù)資料。腦干出血患者病情嚴(yán)重，部分患者因快速的腦干功能衰竭未及時(shí)就診即已死亡，即使是住院患者，由于生命體征不穩(wěn)定，常需呼吸和循環(huán)支持，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、手術(shù)并發(fā)癥多、治療時(shí)間長、費(fèi)用昂貴，故多數(shù)選擇內(nèi)科保守治療，因此，原發(fā)性腦干出血的手術(shù)療效評(píng)估尚缺乏大樣本、高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。國內(nèi)外關(guān)于原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)的研究均存在明顯的局限性：（1）均為回顧性研究，選擇偏倚明顯。（2）病例數(shù)相對(duì)較少，統(tǒng)計(jì)效能較差，結(jié)論不能令人信服。（3）各醫(yī)療中心手術(shù)操作和術(shù)后重癥救治水平差異較大，療效迥異。因此，將原發(fā)性腦干出血手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)以及進(jìn)一步將數(shù)據(jù)升級(jí)為證據(jù)尚有較長的路要走。

原發(fā)性腦干出血的預(yù)后影響因素眾多，其中，預(yù)后不良因素包括早期昏迷、呼吸機(jī)輔助通氣、血腫量較大（＞5 ml）、巨大型血腫（波及基底部和被蓋部）等；預(yù)后良好預(yù)測(cè)因素包括小型血腫、血腫呈單側(cè)被蓋型。原發(fā)性腦干出血外科手術(shù)后的預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要意義，術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)可以預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)和意識(shí)的恢復(fù)程度，例如，神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)過程中運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）通過監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)通路的完整性以預(yù)測(cè)術(shù)后運(yùn)動(dòng)功能；體感誘發(fā)電位（SEP）在預(yù)測(cè)意識(shí)障礙轉(zhuǎn)歸方面具有較高的參考價(jià)值［25］。原發(fā)性腦干出血發(fā)病率相對(duì)較低，約占全部腦出血的5%，且手術(shù)療效與多種因素有關(guān)（包括手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)入路等），因此臨床開展大樣本的病例對(duì)照研究十分困難；而基礎(chǔ)研究是臨床診療新技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)，通過構(gòu)建腦干出血?jiǎng)游锬Ｐ停?6］，探討手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)入路，可以從術(shù)后影像學(xué)（如超場(chǎng)強(qiáng)MRI評(píng)估腦干白質(zhì)纖維束損傷恢復(fù)、腦干體積改變等）、組織病理學(xué)（如腦干神經(jīng)元缺失程度）和行為學(xué)（如運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知和記憶功能）等多角度評(píng)估手術(shù)療效，以為臨床研究指明方向。

基于一些探索性回顧性研究，我國學(xué)者制定了首部原發(fā)性腦干出血治療指南并于2020年發(fā)表在J Neurorestoratol［27］，對(duì)基層醫(yī)師有一定的指導(dǎo)意義。但針對(duì)外科手術(shù)治療的研究仍應(yīng)進(jìn)一步深入，首先，提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以證實(shí)高血壓腦干出血的外科手術(shù)是安全、有效的；其次，學(xué)習(xí)國外少見病的研究模式，聯(lián)合有資質(zhì)的醫(yī)療中心成立中國高血壓腦干出血外科治療協(xié)作小組，設(shè)計(jì)前瞻性試驗(yàn)，納入大樣本病例，與內(nèi)科保守治療進(jìn)行對(duì)照，以評(píng)估手術(shù)的有效性和安全性。

綜上所述，原發(fā)性腦干出血患者較其他部位腦出血患者發(fā)病年齡小，高峰發(fā)病年齡40～60歲［28］。無論內(nèi)科保守治療還是外科手術(shù)治療，神經(jīng)功能預(yù)后均較差，因此對(duì)于此類危害大且無確切治療方法的疾病，預(yù)防即顯得尤為重要。通過積極篩查腦干出血危險(xiǎn)因素，及早診斷和控制高血壓、糖尿病等以預(yù)防腦干出血，具有重要臨床意義。

利益沖突無