周 磊，孫雪林

(北京醫(yī)院藥學(xué)部 國家老年醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是兒童和青少年時期最常見的精神障礙之一，我國兒童ADHD總患病率為5.6%[1]。ADHD在臨床上表現(xiàn)為與年齡不相符的注意力不集中、過度活躍或情緒易沖動、在家庭及學(xué)校中難與人相處等，這些癥狀通常會持續(xù)到成年[2]。不及時治療ADHD可能會影響患兒及其家庭的生活質(zhì)量，因此需要家長高度重視、患兒配合服藥或康復(fù)治療[3]。

目前ADHD臨床指南推薦6歲以上的患兒可采用藥物治療結(jié)合循證訓(xùn)練、行為干預(yù)[4]。藥物治療包括使用中樞興奮劑或非中樞興奮劑藥物。中樞興奮劑治療通常被用作一線治療，起效快，能有效改善癥狀，但常見不良反應(yīng)有失眠、厭食癥、躁郁癥、心血管異常、高血壓或心律失常等，如果使用不當(dāng)或不規(guī)范使用還易導(dǎo)致成癮或依賴性，極少情況會導(dǎo)致急性精神病[5-6]。鑒于這些局限性，非中樞興奮劑療法可以緩解ADHD癥狀，并在出現(xiàn)癥狀、體征或療效不佳時更好地控制癥狀，從而彌補(bǔ)僅使用中樞興奮劑療法的缺陷[7]。

維洛沙嗪是十年來首個針對ADHD的非中樞興奮劑，用于治療6～17歲兒童的ADHD[8]，本文從藥理作用、藥動學(xué)、用法用量、安全性和藥物相互作用等方面進(jìn)行綜述，為其在臨床的安全應(yīng)用提供參考。

1 藥理作用

維洛沙嗪是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，對5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體(norepinephrine transporter，NET)具有活性[9]，但其治療ADHD的作用機(jī)制尚不明確。心臟電生理研究證實，維洛沙嗪用量為最大推薦劑量的4.5倍時，健康志愿者的QT間期未延長、PR間期和QRS波群持續(xù)時間沒有顯著變化，且心血管事件(如血壓升高或心率加快)的發(fā)病率較低[10]。

2 藥動學(xué)

維洛沙嗪的劑量為100～400 mg/d、每日1次時，其藥峰濃度(peak concentration，Cmax)和曲線下面積(area under curve，AUC)均與劑量呈正相關(guān)，且2天后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，未見累積?？诜S洛沙嗪緩釋膠囊的生物利用度約為88%，且受食物影響。有研究表明，同食高脂肪食物時會使維洛沙嗪的Cmax和AUC分別下降約9%和8%；將膠囊內(nèi)容物灑在蘋果醬上服用可使Cmax和AUC分別下降約10%和5%?？诜S洛沙嗪200 mg后約5 h達(dá)到血藥濃度峰值。在0.5～10 μg/ml的血藥濃度范圍內(nèi)，維洛沙嗪與人血漿蛋白結(jié)合率為76%～82%?？诜胨テ跒?.02 h，主要經(jīng)腎臟排泄，給藥后24 h內(nèi)原藥經(jīng)尿排除率約為90%[11]。

3 用法用量

維洛沙嗪緩釋膠囊需口服，不可切、壓碎或嚼服。將整個膠囊或膠囊內(nèi)容物混合蘋果醬服用時，需在2 h內(nèi)全部服下，且不可咀嚼。

6～11歲兒童的推薦起始劑量為100 mg/d，每日1次；可每周增加100 mg，直至增至最大推薦日劑量400 mg，每日1次。12～17歲兒童的推薦起始劑量為200 mg/d，每日1次；可每周增加200 mg，直至增至最大推薦日劑量400 mg，每日1次。

對于重度腎損害患者，腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)時，建議起始劑量為100 mg/d，每日1次?？擅恐苓f增50～100 mg，最大推薦日劑量為200 mg，每日1次。輕至中度腎損害患者[eGFR為30～89 ml/(min·1.73 m2)]不建議調(diào)整劑量。

4 安全性

臨床研究已證實，維洛沙嗪易使ADHD患者產(chǎn)生自殺意念和行為，出現(xiàn)失眠、易怒、嗜睡和疲勞等癥狀，還會導(dǎo)致心率加快和血壓升高[12]。因此，用藥過程中需時刻警惕，做好用藥監(jiān)護(hù)。尤其在使用維洛沙嗪治療初期或增加治療劑量前，均需要評估患者的心率和血壓，篩查患者是否有個人或家庭自殺史、抑郁癥、雙相情感障礙。

維洛沙嗪可減輕6～17歲ADHD患者的癥狀[13]。臨床試驗結(jié)果表明，維洛沙嗪耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、食欲下降和頭痛[10-13]。因緊急治療致不良事件而停用維洛沙嗪的概率很低(所有試驗中<7%)，治療期出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)的受試者不到2%，無死亡報告[12]。

有臨床研究表明[11]，1019例ADHD患者給予100～400 mg/d維洛沙嗪治療時，共有9例患者(0.9%)報告了自殺意念、行為或兩者都有。其中，哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評定量表(Columbia-suicide severity rating scale，C-SSRS)的結(jié)果顯示，8例患者出現(xiàn)自殺意念或行為。另有1例患者沒有在C-SSRS中報告，但在臨床試驗期間出現(xiàn)了自殺行為。接受安慰劑治療的463例患者中，有2例(0.4%)經(jīng) C-SSRS 評估出現(xiàn)了自殺意念。該試驗中沒有患者完全自殺。

維洛沙嗪治療的患者發(fā)生失眠和易怒的概率較高。情緒低落、靜坐不能、焦慮心境、恐慌癥、沖動行為等癥狀均為出現(xiàn)自殺意念或行為的先兆，臨床上應(yīng)密切觀察正在接受維洛沙嗪治療的患者是否會出現(xiàn)此類癥狀，特別是在藥物治療的最初階段和劑量變化時。如患者出現(xiàn)自殺意念或行為，應(yīng)及時停藥，并向醫(yī)療機(jī)構(gòu)報告[14]。

維洛沙嗪會導(dǎo)致嗜睡和疲勞。在一項維洛沙嗪治療兒童ADHD患者的臨床試驗中，治療組16%出現(xiàn)嗜睡(包括嗜睡和鎮(zhèn)靜)，安慰劑組4%出現(xiàn)該癥狀；治療組6%出現(xiàn)疲勞，安慰劑組只有2%[11]。

一項針對6～11歲ADHD患者的臨床研究結(jié)果表明[15]，維洛沙嗪可能對患者的心率有影響。154例接受100 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，34例(22%)心率增加≥20次/分；159例接受安慰劑治療的患者中，15例(9%)心率增加。268例接受200 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，84例(31%)心率增加；262例接受安慰劑治療的患者中僅有39例(15%)發(fā)生此不良反應(yīng)。100例接受400 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，28例(28%)心率增加；103例接受安慰劑治療的患者中有24例(23%)也觀察到心率增加。

一項針對12～17歲ADHD患者的臨床研究結(jié)果表明[16]，99例接受200 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，22例(22%)心率增加≥20次/分；104例接受安慰劑治療的患者中，15例(14%)心率增加。205例接受400 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，69例(34%)心率增加，52例(25%)舒張壓升高≥15 mmHg；201例接受安慰劑治療的患者中，35例(17%)心率增加，26例(13%)舒張壓升高≥15 mmHg。

超劑量服用維洛沙嗪(800 mg)目前還未導(dǎo)致重大心血管事件，這表明維洛沙嗪在Ⅲ期臨床試驗中研究的擬治療劑量具有一定的心血管安全性[10]。在Ⅲ期臨床試驗中評估維洛沙嗪最高劑量為6～11歲兒童400 mg/d、12～17歲青少年600 mg/d。該研究結(jié)果表明，相比于其他藥物，使用維洛沙嗪可減少心血管風(fēng)險擔(dān)心，但仍不建議超說明書用藥[15]。

5 藥物相互作用

維洛沙嗪與單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)聯(lián)合使用或停用MAOI后14天內(nèi)使用維洛沙嗪，會增加患者高血壓風(fēng)險。因此，正在服用MAOI或停藥未滿14天的患者禁止服用維洛沙嗪。

維洛沙嗪的代謝主要依賴CYP2D6酶，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4酶也有部分參與。與相關(guān)酶抑制劑聯(lián)合用藥時，維洛沙嗪的藥動學(xué)略有改變(AUC增加<35%)，在聯(lián)用強(qiáng)CYP2D6抑制劑時改變更明顯[11]。

維洛沙嗪是一種強(qiáng)CYP1A2抑制劑，與CYP1A2底物相關(guān)藥物聯(lián)用會顯著增加CYP1A2底物的總暴露量，增加其不良反應(yīng)風(fēng)險，因此禁止CYP1A2底物相關(guān)藥物與維洛沙嗪聯(lián)用。不建議CYP1A2中度敏感的底物藥物與維洛沙嗪聯(lián)用，如果需要同時給藥，需適當(dāng)減少劑量。

6 妊娠與哺乳

由于孕婦身體狀態(tài)的特殊性，大多數(shù)藥物會影響孕婦的正常懷孕和胎兒的健康。孕婦服用維洛沙嗪的現(xiàn)有病例數(shù)，不足以確定藥物是否具有引起重大出生缺陷、流產(chǎn)或不良產(chǎn)婦結(jié)局的風(fēng)險，但也未能證明藥物的安全性，即尚難確定維洛沙嗪對孕婦、胎兒有無不良影響。因此一旦發(fā)現(xiàn)懷孕，仍建議停止服藥，除非已證明該藥物的獲益大于風(fēng)險。目前沒有關(guān)于維洛沙嗪在母乳中存在、對母乳喂養(yǎng)嬰兒和產(chǎn)奶量存在影響的報道。

7 臨床研究

研究1(NCT03247530)針對6～11歲的ADHD患者開展[15]。治療周期為6周，主要終點是ADHD評定量表-5(ADHD rating scale-5，ADHD-RS-5)評估多動、沖動和注意力不集中癥狀，次要終點是研究結(jié)束時的臨床總體印象量表(clinical global impression，CGI-I)評分。與安慰劑組相比，100 mg/d、200 mg/d維洛沙嗪治療組的ADHD-RS-5總評分均在治療第1周就顯示可顯著改善癥狀(P<0.05)，且一直持續(xù)到研究結(jié)束(P<0.01)。CGI-I評分也表明治療組可顯著改善臨床癥狀(P<0.01)。該研究中與治療相關(guān)的不良事件(adverse events，AEs)包括嗜睡、食欲下降和頭痛，因AEs而停用的概率<5%。

研究2(NCT03247543)針對6～11歲的ADHD患者開展[17]。治療周期為8周，包括3周滴定期(起始劑量為100 mg/d，每日1次，每周增加100 mg)和5周維持期?；颊唠S機(jī)接受200 mg/d、400 mg/d維洛沙嗪或安慰劑治療，每日1次。該研究結(jié)合ADHD-RS-5、Weiss功能缺陷評定量表父母版(Weiss functional impairment rating scale-parent，WFIRS-P)和CGI-I分別評定ADHD癥狀嚴(yán)重程度和功能障礙程度。主要終點是ADHD-RS-5總分從基線到研究結(jié)束的變化，次要終點是研究結(jié)束時的CGI-I評分。313例患者隨機(jī)納入，251人完成了研究，62人停止了研究。服用維洛沙嗪200 mg/d或400 mg/d的患者ADHD-RS-5總分較基線的變化(下降)在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于服用安慰劑的患者。在研究結(jié)束時，維洛沙嗪治療組患者的CGI-I評分均顯著降低(改善)。

研究3(NCT03247517)是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、三臂、安慰劑對照、平行組單藥治療試驗，研究對象為12～17歲的ADHD患者[17-18]。治療周期為6周，包括1周滴定期(起始劑量為200 mg/d，每日1次)和5周維持期?；颊唠S機(jī)接受200 mg/d、400 mg/d維洛沙嗪或安慰劑治療，結(jié)論同研究2。

8 小結(jié)

維洛沙嗪的藥動學(xué)、藥效學(xué)和安全性已經(jīng)在患有抑郁癥、單獨或伴有疾病(如焦慮障礙、酒精中毒、癲癇)的成年人中進(jìn)行了大量研究。20世紀(jì)70年代，維洛沙嗪的安全性在歐洲的臨床應(yīng)用中得到了很好的驗證。維洛沙嗪的Ⅲ期臨床試驗最近已完成，顯示出在減輕兒童和青少年ADHD癥狀方面的有效性。這些研究提示維洛沙嗪可能是治療ADHD患者的一種有效的非興奮劑療法，并建議在整個治療過程中密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，及時根據(jù)臨床需要調(diào)整用藥劑量。