潘柳青 王甜甜 孫毅 潘瑜 吳碧雯 蔡佳燁 姚瀛 張力三

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種較為常見的睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。近期研究表明，相當(dāng)比例的RLS 患者合并焦慮情緒，然而，目前常用的控制焦慮的藥物導(dǎo)致周期性腿動(dòng)指數(shù)增加，RLS癥狀加重[1]。因此RLS合并的焦慮處理是一個(gè)臨床難題。本次研究分析RLS 合并焦慮的多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）特點(diǎn)，尋找RLS合并焦慮的電生理標(biāo)記物。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年10月到2020 年10月期間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院確診的原發(fā)性RLS 患者58例，其中男性18例、女性40例；年齡23～86歲，平均（47.41±15.51）歲。RLS 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用RLS 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014 年修訂版）[2]，滿足以下所有5項(xiàng)條件：①有活動(dòng)雙腿的沖動(dòng)，通常伴有雙腿不適和不快感，或由這種感覺引起活動(dòng)雙腿的沖動(dòng)。患者有時(shí)僅有活動(dòng)沖動(dòng)而不伴不適感，有時(shí)除了腿部外手臂或身體其他部位也受累。②在休息或不活動(dòng)時(shí)（如臥位或坐位），開始出現(xiàn)活動(dòng)沖動(dòng)或不適感，或這種癥狀加重。③活動(dòng)（如走動(dòng)或伸展）可部分或完全緩解活動(dòng)沖動(dòng)或不適感，至少在持續(xù)活動(dòng)期間可維持緩解。④強(qiáng)烈的活動(dòng)沖動(dòng)或不適感在傍晚或夜間比白天嚴(yán)重，或僅出現(xiàn)于傍晚或夜間。當(dāng)癥狀很嚴(yán)重時(shí)，夜間癥狀加重可能不明顯，但在這之前必須存在夜間癥狀加重。⑤癥狀不能單純由其他疾病或行為異常解釋，例如腿部痛性痙攣或習(xí)慣性腳打拍子。

1.2 方法 所有患者入院后仔細(xì)詢問病史、體格檢查、評(píng)定貝克焦慮量表（Beck anxiety inventory，BAI）[3]和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）[4]。BAI 是一種常見的自評(píng)量表，用于評(píng)定受試者焦慮情況。HAMA是目前臨床對(duì)焦慮癥狀評(píng)定應(yīng)用最為廣泛的他評(píng)量表，用于客觀評(píng)定受試者的焦慮情況，由經(jīng)過訓(xùn)練的評(píng)定員進(jìn)行評(píng)定。

1.3 PSG 監(jiān)測(cè) 采用Trackit-32 通道多導(dǎo)睡眠圖儀監(jiān)測(cè)。受試者在安靜、恒溫、帶視頻監(jiān)測(cè)的睡眠室中，有效數(shù)據(jù)記錄為患者臥床時(shí)睡眠監(jiān)測(cè)情況。將PSG 記錄經(jīng)人工按照《美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)判讀手冊(cè)》[5]標(biāo)準(zhǔn)逐項(xiàng)診斷。PSG 判讀與量表評(píng)估由不同的評(píng)定員評(píng)定，互不干擾。

人工判讀后經(jīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)導(dǎo)出以下參數(shù)：睡眠效率、睡眠潛伏期、非快眼動(dòng)期各期（N1、N2、N3期）潛伏期、快速眼球運(yùn)動(dòng)期（rapid eye movement，R）潛伏期，非快眼動(dòng)期各期和R 期在總睡眠時(shí)間中所占比例、睡眠周期性腿動(dòng)次數(shù)（periodic limb movements during sleep，PLMS）、PLMS 指數(shù)、覺醒相關(guān)的PLMS事件的指數(shù)、各睡眠期腿動(dòng)事件的次數(shù)和指數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件包進(jìn)行處理。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，相關(guān)性分析用Spearman或Pearson相關(guān)分析。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BAI、HAMA評(píng)分與睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)分析 HAMA評(píng)分與N3 潛伏期、N2 占總睡眠時(shí)間的比例、N3 占總睡眠時(shí)間的比例呈相關(guān)性（r分別=-0.30、-0.26、0.31，P均＜0.05），BAI 評(píng)分與N3 占總睡眠時(shí)間的比例呈正相關(guān)（r=0.36，P＜0.05），HAMA 評(píng)分與睡眠效率、睡眠潛伏期、N1 睡眠潛伏期、N2 睡眠潛伏期、R 期睡眠潛伏期、N1 期占總睡眠時(shí)間的比例、R 期占總睡眠時(shí)間的比例無相關(guān)性（r分別=0.07、-0.14、-0.14、-0.14、-0.04、-0.04、0.09，P均＞0.05）。BAI 評(píng)分與睡眠效率、睡眠潛伏期、N1 睡眠潛伏期、N2睡眠潛伏期、N3睡眠潛伏期、R期睡眠潛伏期、N1 期占總睡眠時(shí)間的比例、N2 期占總睡眠時(shí)間的比例、R 期占總睡眠時(shí)間的比例無相關(guān)性（r分別=0.15、-0.06、-0.06、-0.04、-0.19、-0.10、-0.12、-0.26、0.05，P均＞0.05）。

2.2 BAI、HAMA 評(píng)分與睡眠相關(guān)腿動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)分析 HAMA 評(píng)分與PLMS、PLMS 指數(shù)、睡眠N2期腿動(dòng)次數(shù)、睡眠N1 期腿動(dòng)指數(shù)、睡眠N2 期腿動(dòng)指數(shù)、R 期腿動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)（r分別=0.30、0.27、0.31、0.38、0.40、0.28，P均＜0.05）。BAI 評(píng)分指數(shù)與PLMS、PLMS 指數(shù)、睡眠N2 期腿動(dòng)次數(shù)、睡眠N1 期腿動(dòng)指數(shù)、睡眠N2 期腿動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)（r分別=0.31、0.29、0.35、0.38、0.37，P均＜0.05）。HAMA 評(píng)分與伴覺醒PLMS、伴覺醒PLMS 指數(shù)、N1 期腿動(dòng)次數(shù)、N3 期腿動(dòng)次數(shù)、R 期腿動(dòng)次數(shù)、N3 期腿動(dòng)指數(shù)無明顯相關(guān)性（r分別=0.15、0.14、0.19、0.08、0.18、0.24，P均＞0.05），BAI 評(píng)分與伴覺醒PLMS、伴覺醒PLMS 指數(shù)、N1 期腿動(dòng)次數(shù)、N3期腿動(dòng)次數(shù)、R 期腿動(dòng)次數(shù)、N3 期腿動(dòng)指數(shù)、R 期腿動(dòng)指數(shù)無明顯相關(guān)性（r分別=0.11、0.10、0.23、0.14、0.22、0.24、0.25，P均＞0.05）。

3 討論

RLS 的臨床表現(xiàn)為安靜狀態(tài)下或者夜間入睡前出現(xiàn)雙下肢極度不適感，只有通過不停的活動(dòng)患肢方可得到暫時(shí)緩解，此現(xiàn)象晝夜節(jié)律顯著，夜間為著，嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量。RLS 不僅導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，還與高血壓、心腦血管疾病等有關(guān)[6]。RLS合并焦慮情緒較常見，但是控制焦慮的藥物會(huì)使RLS 癥狀加重[1]。本次研究分別運(yùn)用HAMA 和BAI量表對(duì)患者的焦慮情況進(jìn)行評(píng)定，對(duì)其與PSG 監(jiān)測(cè)中的睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠中肢體運(yùn)動(dòng)情況間的相關(guān)性進(jìn)行分析，以探索RLS 合并焦慮的PSG 特點(diǎn)，為尋找適合RLS患者合并焦慮的治療方法提供線索。

RLS 患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變可能與合并的焦慮程度有關(guān)。既往的研究報(bào)道，焦慮癥狀患者往往伴有明顯睡眠障礙，其PSG 特點(diǎn)包括睡眠結(jié)構(gòu)的改變，如入睡潛伏期延長(zhǎng)、REM 睡眠潛伏期縮短、N2 期睡眠持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)和比例增加、N3 期睡眠持續(xù)時(shí)間縮短和比例減少；近年來還有研究提示睡眠紡錘波密度與焦慮癥狀相關(guān)[7]。這提示有焦慮癥狀的患者睡眠結(jié)構(gòu)明顯破壞，或者睡眠結(jié)構(gòu)損害是焦慮癥的重要表現(xiàn)之一。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS 患者合并的焦慮嚴(yán)重程度與N3期占總睡眠時(shí)間的比例正相關(guān)，與N2 期占比呈負(fù)相關(guān)（P均＜0.05）；與焦慮患者的睡眠結(jié)構(gòu)文論趨勢(shì)相反，提示RLS 合并的焦慮癥狀可能有其特殊的發(fā)病機(jī)制，需要進(jìn)一步從生化等方面上去研究。

有研究通過對(duì)患者睡眠中肢體運(yùn)動(dòng)情況的監(jiān)測(cè)和分析，焦慮的自評(píng)量表和他評(píng)量表均提示RLS患者的焦慮程度都與PSG 中腿動(dòng)相關(guān)指標(biāo)有關(guān)，即下肢運(yùn)動(dòng)指標(biāo)越高，焦慮程度越重。焦慮是RLS 患者常見的合并癥狀[8]，有超過10%的RLS 患者合并焦慮癥狀[9]。有研究提示，常用的治療RLS 藥物，如鐵劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、加巴噴丁、普瑞巴林等，雖然可以明顯減輕RLS 癥狀[2]，但是對(duì)于緩解部分RLS 患者的焦慮作用有限。同時(shí)，常用的治療焦慮癥狀的藥物，如舍曲林、度洛西汀、米氮平等，會(huì)導(dǎo)致睡眠中周期性腿動(dòng)指數(shù)明顯增加，甚至加重RLS癥狀[10]。因此，RLS 相關(guān)的焦慮癥狀處理是一個(gè)臨床上的難題。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS 患者PSG 的腿動(dòng)相關(guān)指標(biāo)與其焦慮程度呈正相關(guān)（P均＜0.05），這為合并焦慮癥狀的RLS 患者的治療方案選擇，提供了線索。合并焦慮癥狀的RLS 患者，可能更合適選擇對(duì)腿動(dòng)指數(shù)有降低作用的治療方案。目前，普拉克索（一種多巴胺受體激動(dòng)劑）和普瑞巴林（一種鈣通道拮抗劑）是被認(rèn)為能等效治療RLS 的藥物，但是有研究提示普拉克索比普瑞巴林更能抑制PLMS 指數(shù)[11]，結(jié)合本次研究結(jié)果，推斷普拉克索可能更合適于合并焦慮的RLS 患者。但還需要設(shè)計(jì)嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

綜上所述，RLS 患者合并焦慮時(shí)其睡眠結(jié)構(gòu)與焦慮癥患者不同；焦慮的程度與相關(guān)腿動(dòng)指標(biāo)有關(guān)。這些腿動(dòng)指標(biāo)可能是RLS 相關(guān)焦慮的電生理標(biāo)記物，該發(fā)現(xiàn)為合并焦慮的RLS 患者選擇合適的治療方案提供了一定線索。