張立寬 張 強 郝延璋

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射腫瘤科，山東濱州 256603

原發(fā)性肝癌高發(fā)于非洲南部和亞洲，發(fā)病率已超過50/10萬人。我國是肝癌的高發(fā)區(qū)，2010年國家衛(wèi)生部統(tǒng)計結(jié)果顯示，肝癌居我國惡性腫瘤死亡原因的第二位，僅次于肺癌。時至今日，消融治療已和手術(shù)治療成為早期肝癌的治療推薦，并且成為中晚期肝癌姑息治療的關(guān)鍵措施?，F(xiàn)對肝癌消融治療相關(guān)情況綜述如下。

1 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

1.1 RFA的原理

通常利用頻率為460～480 kHz的高頻電流，在兩個電極之間形成電流回路，電極針釋放的電流可以導(dǎo)致電極附近組織內(nèi)的離子發(fā)生震蕩，引起摩擦生熱，將電能轉(zhuǎn)化為熱能，使腫瘤細胞發(fā)生蛋白質(zhì)變性和凝固性壞死[1]。RFA消融范圍主要取決于局部消融產(chǎn)生的熱量傳導(dǎo)與循環(huán)血液及細胞外液間的熱對流[2]。

1.2 RFA的臨床應(yīng)用

有報道稱RFA的療效在肝癌中有著與外科手術(shù)類似的生存率[3-4]。RFA在局部腫瘤的控制上效果確切，Kim等[5]指出在早期肝癌的治療上，外科治療的手段弱于RFA。和外科治療手段相比，RFA治療后很少出現(xiàn)并發(fā)癥。雖然RFA有著很多優(yōu)點，但是和手術(shù)治療相比也有很多缺陷，最大的不足是腫瘤無法完全消融，和手術(shù)相比有著很高的局部進展率，5年內(nèi)腫瘤發(fā)生進展的幾率分別低于5%和20%～30%[3-4]。影響腫瘤進展的主要原因為腫瘤大小和消融邊緣，當(dāng)邊緣超過5～10 mm，進展率會顯著下降，所以這就要求在治療肝癌時需要在一定時間范圍獲得有效消融范圍。左文濤等[6]收集了58例小肝癌患者，分析經(jīng)皮射頻消融術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮射頻消融術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)治療小肝癌比較，經(jīng)皮射頻消融術(shù)治療效果更佳，對肝功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，具有十分重要的臨床應(yīng)用價值。Rossi等[7]采用RFA治療了706例病灶直徑≤3.5 cm的原發(fā)性肝癌患者，術(shù)后3、5年生存率分別為67.0%、40.1%。Shiina等[8]回顧分析了消融后的1170例肝癌患者，通過分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后 1、3、5、7、10 年生存率分別為 96.6%、80.5%、60.2%、45.1%、27.3%，并相信RFA可以成為治療早期肝癌的一線選擇。

1.3 RFA的并發(fā)癥

1.3.1 消融后綜合征 Wah等[9]稱消融后患者出現(xiàn)發(fā)熱、全身不適、惡心、嘔吐等一系列癥狀為消融后綜合征。其主要原因可能是RFA導(dǎo)致細胞凋亡后炎癥介質(zhì)的釋放。Wah等[9]觀察在肝臟RFA后大概有1/3患者出現(xiàn)了消融后綜合征。

1.3.2 感染 常見的并發(fā)癥有感染，包括肝、腎、腹腔和血液系統(tǒng)等感染。由于機體免疫和膽道的影響，肝臟對細菌的易感性較平常高，可導(dǎo)致繼發(fā)性肝膿腫的形成，臨床表現(xiàn)有寒戰(zhàn)、高熱以及肝門區(qū)疼痛等，據(jù)Rhim等[10]報道，發(fā)生膿腫的概率為0.66%。導(dǎo)致膿腫發(fā)生的因素包括患者全身狀況、膽腸吻合口情況以及肝硬化程度等。

1.3.3 出血 導(dǎo)致消融后出血的因素包括腫瘤的類型、位置、操作者的臨床技術(shù)以及患者的凝血機制。因為大多數(shù)肝癌患者有肝硬化背景，所以凝血機制的影響非常重要。Livraghi等[11]報告了肝硬化患者手術(shù)時發(fā)生內(nèi)出血的幾率較高。

1.3.4 其他 包括膽道并發(fā)癥、空腔臟器損傷、胸腔積液、氣胸、針道轉(zhuǎn)移等。

2 激光消融（laser ablation，LA）

2.1 激光消融的原理

LA是一種以激光為能源的微創(chuàng)治療方法，以波長為1064 nm的ND：YAG激光或一種連續(xù)波長（820 nm）的激光為能量源，利用特定設(shè)備將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使局部組織升溫，從而使蛋白質(zhì)發(fā)生變性、腫瘤壞死等一系列改變。消融時能夠形成大小為400 μm球形凝固性壞死，并且纖維尖端周圍組織會發(fā)生碳化和氣化，較好的減少熱沉降[12]。由于LA加熱時間短、消融范圍穩(wěn)定，比其他消融療法更適用于高危部位（如臨近重要血管、膽囊和膽管、肺、心臟、胃腸道等）的肝癌[13]。

2.2 激光消融的臨床應(yīng)用

激光作為熱消融的一種，已有許多研究表明其在肝癌的治療中取得了很好的療效。張丹等[14]對激光消融治療的56例和射頻消融治療的57例小肝癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)對于大小不一和非高危位置的小肝癌來說，二者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但就高危位置小肝癌來說，二者療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對于小肝癌來說，二者均是治療的有效手段，但是從高危位置、術(shù)后不良反應(yīng)等方面來看，激光消融優(yōu)勢更加明顯。Pacella等[15]分析432例應(yīng)用LA治療的分期偏早的肝癌患者，其中78%達到了完全消融，3年和5年的生存率分別為61%、34%。陳穎等[16]回顧性分析了54例微小肝癌患者，其中LA組和RFA組各27例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LA組和RFA組治療后的總有效率分別為81.48%、77.88%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；1年腫瘤局部控制率分別為77.78%、51.85%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，相對于RFA，LA可以增加微小肝癌的局部控制率，延長患者PFS，具有一定的臨床價值。

2.3 激光消融的并發(fā)癥

LA并發(fā)癥有輕微和嚴重之分，嚴重情況主要是出血，而輕微的包含輕度肝功能損傷、術(shù)后低熱等情況。潘東英等[17]對27例患者的31個病灶進行激光消融，患者術(shù)后并發(fā)癥表現(xiàn)輕微，主要為腹痛、惡心、嘔吐以及腹瀉，并未出現(xiàn)嚴重臟器損傷、大出血等嚴重并發(fā)癥及死亡。曲君君[18]分析了90例小肝癌患者，將其隨機分為對照組和觀察組，分別進行外科手術(shù)治療和激光消融，觀察組在術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為11.11%，對照組為40.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.030）。

3 微波消融（microwave ablation，MWA）

3.1 微波消融的原理

MWA是利用組織中極性分子在微波電場作用下震蕩及電極中的電流方向的快速變化導(dǎo)致周圍的水偶極發(fā)生震蕩，引起發(fā)熱使細胞發(fā)生凝固性壞死[19]。與射頻消融相比，微波消融的范圍不受生物體導(dǎo)電性質(zhì)的影響，因此在理論上能夠更加容易達到較高的組織溫度[20]。

3.2 微波消融的臨床應(yīng)用

一般認為微波消融對于直徑≤5 cm的病灶消融有著較好的效果，而對于直徑＞5 cm的病灶來說，MWA僅作為姑息治療的一種備選。據(jù)相關(guān)報道，MWA適用于直徑≤5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑≤3 cm、數(shù)量≤3個的中小腫瘤治療；而對于直徑＞7 cm的較大肝癌來說，若要達到腫瘤完全消融可以應(yīng)用單針多點或者多針組合疊加技術(shù)[21]。關(guān)秀文[22]回顧性分析了64例原發(fā)性肝癌患者，行手術(shù)切除32例為手術(shù)組，行CT引導(dǎo)微波消融32例為消融組，通過對比結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：消融組的各項手術(shù)指標(biāo)有優(yōu)勢，數(shù)據(jù)和手術(shù)組數(shù)據(jù)差異大（t=25.7127，58.7984，18.7397，P＜0.05）。手術(shù)后，消融組僅有1例（3.13%）出現(xiàn)并發(fā)癥，和手術(shù)組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.1429，P＜ 0.05）。由此可見，CT引導(dǎo)下微波消融手術(shù)指標(biāo)好，能預(yù)防原發(fā)性肝癌者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，且肝功能得到良好的恢復(fù)。

3.3 微波消融的并發(fā)癥

MWA的并發(fā)癥主要為局部臟器的熱損傷，MWA治療會快速使局部組織溫度升高，因此對于靠近一些特殊部位的病灶如膽囊、胃腸道等進行消融治療時需要小心對待。Liang等[23]利用經(jīng)皮MWA治療了1136例肝癌患者，術(shù)后僅有2例患者出現(xiàn)結(jié)腸穿孔。Li等[24]對89名癌患者緊靠膈肌進行經(jīng)皮微波消融96個病灶進行分析，通過對溫度的控制、呼吸的配合以及人工胸水等幫助下，術(shù)后未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，90%的患者完全消融。其次不可忽視的還有膽心反射的發(fā)生，在消融時能夠產(chǎn)生影響心臟搏動的高溫，會導(dǎo)致患者心動過緩、心律不齊，嚴重情況下心臟驟停發(fā)生死亡。

4 高強度聚集超聲（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）

4.1 HIFU的原理

作為非侵入性的體外治療腫瘤的代表，HIFU近年來在肝癌的治療中被廣泛應(yīng)用。因為超聲波的穿透、方向、聚焦等優(yōu)點，將超聲波聚焦于局部的腫瘤病灶，利用超聲的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)以及機械效應(yīng)能夠使組織在幾秒鐘迅速升高溫度達到60～100℃，從而使蛋白質(zhì)發(fā)生變性，進而出現(xiàn)不可逆的凝固性壞死。

4.2 HIFU的臨床應(yīng)用

作為一種無創(chuàng)的腫瘤消融技術(shù)，高強度聚焦超聲在國內(nèi)外已經(jīng)被廣泛用于臨床，臨床效果較為顯著。Xu等[25]研究了2001年5月至2005年5月145例接受HIFU治療的肝癌患者，145例患者中84.8%的患者癥狀改善或疼痛減輕，71.7%的患者血清AFP下降率為71.7%。靶區(qū)腫瘤大小有不同程度縮小。Ⅰb期肝癌患者2年存活率為80%，Ⅱa期為51.4%，Ⅲa期為46.5%。

4.3 HIFU的并發(fā)癥

治療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥有體溫升高、心律失常和不同程度的皮膚燒傷[25]。另外肝臟毗鄰各種重要器官，如膽囊、胃腸道等也都會出現(xiàn)不同程度的熱損傷。

5 冷凍消融

5.1 冷凍消融的原理

氬-氦冷凍消融主要通過焦耳-湯普森效應(yīng)，通過氬氣使冷凍探針以及附近組織溫度迅速降低，從而使癌腫塊的溫度迅速降至零下160℃，之后再通過氦氣使組織溫度快速上升至40℃，導(dǎo)致細胞脫水和破裂，或者使腫瘤微血管發(fā)生破壞，進一步促使腫瘤細胞發(fā)生缺血而壞死。據(jù)相關(guān)研究，冷凍消融能夠使腫瘤組織發(fā)生破潰，釋放細胞內(nèi)物質(zhì)，作為抗原可以促進機體產(chǎn)生抗腫瘤的免疫效應(yīng)[26]。冷凍消融主要通過胞外的溶液效應(yīng)、胞內(nèi)結(jié)冰、形成微血管血栓以及細胞凋亡等途徑發(fā)揮作用[27]。

5.2 冷凍消融的臨床應(yīng)用

近年來，隨著影像技術(shù)和冷凍裝置飛速發(fā)展，在多種惡性腫瘤中冷凍消融的應(yīng)用在國內(nèi)外越來越廣泛。Rong等[28]回顧分析了進行冷凍消融的866例原發(fā)性肝癌患者，其中完全消融率可以達到96.1%，術(shù)后 1、3、5年生存率分別為 98.6%、80.6%和60.3%，但術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為10.7%、22.1%和24.2%。Yang等[29]冷凍消融了300例原發(fā)性肝癌，其中不完全消融有165例，完全消融有135例，術(shù)后1、2、3年生存率分別為80%、45%和32%。根據(jù)一項多中心的隨機對照研究360例原發(fā)性肝癌[30]發(fā)現(xiàn)，把冷凍消融和射頻消融兩種方法相比較，二者的治療效果相似，患者的1、3、5年總生存率分別為97%、67%、40%及 97%、66%、38%；1、3、5年無瘤生存率分別為89%、54%、35%及84%、50%、34%。

5.3 冷凍消融的并發(fā)癥

冷凍消融的并發(fā)癥包括引起血小板減少的冷凍綜合征、多器官功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血等。

6 不可逆電穿孔

不可逆電穿孔屬于非熱消融治療技術(shù)，通過脈沖電場使細胞膜的脂質(zhì)雙分子層發(fā)生不可逆損傷來達到殺滅腫瘤細胞的目的，并且不受局部血流灌注影響，不存在熱沉效應(yīng)[31]。不可逆性電穿孔一般通過細胞凋亡破壞腫瘤，但也有相關(guān)報道指出不可逆性電穿孔造成腫瘤細胞死亡方式不僅僅為細胞凋亡，具體過程目前尚未完全清楚。

7 總結(jié)

近年來，在國際上肝癌消融治療的研究話題較為火熱，和傳統(tǒng)治療相比，消融療效確切、可重復(fù)性強、微創(chuàng)、可最大限度地保留靶器官功能、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、操作便捷。但是消融治療也有著一定的局限性和缺點，對于瘤體較大的患者，消融治療的療效明顯弱于外科治療。臨床上多采取多種方法聯(lián)合，讓局部腫瘤組織達到完全壞死，以得到最好療效，盡量使并發(fā)癥降到最低，提高生存質(zhì)量。在消融作用的具體分子表達通路上的研究仍然較少，將來的研究可以著重于此方面，從基礎(chǔ)出發(fā)。

在肝癌治療中，RFA較其他幾種消融方法研究較為透徹，臨床應(yīng)用更加廣泛，近年來，隨著免疫治療的興起，越來越多的臨床研究試圖與免疫治療相關(guān)聯(lián)，無論是RFA、MWA、激光消融還是冷凍消融，機體激活免疫的途徑大都是通過誘使腫瘤細胞凋亡后，釋放腫瘤相關(guān)抗原，以激活機體的免疫反應(yīng)。在未來的臨床研究中，可以更多的傾向于消融與免疫相聯(lián)合。