亓 展，祝德秋，李 玉

（1.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065；2.銅仁市萬山區(qū)人民醫(yī)院，貴州 銅仁 554200）

暴發(fā)性心肌炎起病急、病情進(jìn)展迅速，是心肌炎中最嚴(yán)重的類型。近年來，由ECMO輔助治療的暴發(fā)性心肌炎患者得到了有效救治。ECMO植入可使衰竭的心臟得到休息，替代心臟部分功能，減少多器官功能衰竭的發(fā)生，大大降低了病死率[1]。筆者對1例暴發(fā)性心肌炎患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨為臨床治療此類患者及進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，女性，18歲，因“發(fā)熱3 d、胸悶伴惡心、嘔吐1 d”于2020年6月7日入院。患者于3 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫不詳。入院前體溫升高至39 ℃，胸悶氣促加重伴惡心、嘔吐，于家中暈厥2次，持續(xù)時間約數(shù)秒。無既往病史，否認(rèn)乙肝、結(jié)核等傳染病史。入院前曾在發(fā)熱門診就診，具體用藥不詳。

入院查體：T 38 ℃，BP 121/93 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），HR 58次·min-1，律不齊?；颊呔裎遥瑹o胸痛，肢體活動及語言正常。肺下界正常，未聞及雙肺啰音，腹部無壓痛、反跳痛，四肢張力、肌張力未見異常，雙下肢無水腫。

輔助檢查：心肌損傷標(biāo)記物提示肌鈣蛋白Ⅰ異常升高測不出，肌紅蛋白1 472.3 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶173.3 ng·mL-1；血常規(guī)提示W(wǎng)BC 21.07×109·L-1，N% 85.9%，PLT 63×109·L-1，CRP 45.85 mg·L-1；凝血功能提示PT 51.6 s，INR 4.94，APTT 44.7 s，D-二聚體異常升高測不出；血生化提示ALT、AST、LDH、乳酸異常升高測不出，肌酐356 μmol·L-1；BNP 2 256.1 pg·mL-1，PCT 6.49 ng·mL-1。動脈血?dú)饨Y(jié)果提示代謝性酸中毒，pH 7.03，剩余堿-27.4 mmol·L-1。心電圖提示竇性心動過速、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、加速性室性自主心律，V2-5導(dǎo)聯(lián)ST段抬高?；颊呔驮\中血壓進(jìn)行性下降，最低至65/40 mm Hg，予以多巴胺注射液升壓、碳酸氫鈉注射液糾正酸中毒等。入院診斷：暴發(fā)性心肌炎、多器官功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血。

2 主要治療經(jīng)過

患者于導(dǎo)管室行臨時起搏，并行主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)循環(huán)輔助、氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣，并轉(zhuǎn)至CCU治療后，患者BP 75/45 mm Hg，HR 40 ～ 45次·min-1，起搏器無法起搏并出現(xiàn)室性自主心律、室性心動過速，立即予以電復(fù)律、胸外按壓，并繼續(xù)予多巴胺、去甲腎上腺素升壓，腎上腺素靜推，碳酸氫鈉糾正酸中毒等治療。血壓在大劑量血管活性藥物支持下仍不能維持，遂行靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO）支持治療，撤除IABP。床旁心臟超聲示心室彌漫性收縮活動減弱，右心膨隆?；颊卟∏闀簳r穩(wěn)定，HR 69 ～ 91次·min-1，BP 57/51 ～ 114/91 mm Hg。給予肝素鈉注射液1250 IU，持續(xù)微泵靜注）抗凝，咪達(dá)唑侖（50 mg，持續(xù)微泵靜注）聯(lián)合丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（0.6 g，持續(xù)微泵靜注）鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，注射用美羅培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合利奈唑胺葡萄糖注射液（0.6 g，q 12 h，ivgtt）預(yù)防感染，注射用甲潑尼龍（160 mg，qd，ivgtt）、丙種球蛋白（20 g，qd，ivgtt）調(diào)節(jié)免疫、維持水電解質(zhì)平衡等對癥治療?；颊呷朐汉蟪?0 h無尿，行連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療。6月9日患者手臂注射部位出血明顯，可見肉眼血尿。測得激活全血凝固時間（activated clotting time of whole blood，ACT）為250 ～ 340 s，暫停肝素鈉注射液，輸注新鮮冰凍血漿200 mL補(bǔ)充凝血因子?；颊逪b進(jìn)行性下降至76 g·L-1，予紅細(xì)胞懸液2單位。暫停鎮(zhèn)靜藥物，擬喚醒評估腦功能情況。血生化結(jié)果示：ALT > 1000 U·L-1，AST > 750 U·L-1，血氨71μmol·L-1，CB 46.6 μmol·L-1，STB 133.2 μmol·L-1，CK> 1600 U·L-1，LDH > 2150 U·L-1?？紤]肝臟缺血、缺氧所致急性肝功能不全，予注射用還原型谷胱甘肽（2400 mg，qd，ivgtt）、異甘草酸鎂注射液（40 mL，qd，ivgtt）保肝降酶，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1 g，qd，ivgtt）降膽紅素。6月10日床旁心臟超聲示左室收縮活動明顯減弱，射血分?jǐn)?shù)< 20%，較前惡化。凝血功能示PT 24.8 s，APTT 114.4 s，D-二聚體> 35.2。6月11日心電監(jiān)護(hù)提示竇性心律，HR 82次·min-1，BP 102/99 mm Hg，ECMO和CRRT模式同前。血栓彈力圖（肝素酶）綜合結(jié)果提示患者處于相對低凝狀態(tài)，以血小板計數(shù)、功能低下為主要原因，藥師建議在補(bǔ)充凝血因子、血小板基礎(chǔ)上加用小劑量肝素以期取得動態(tài)平衡。6月11日患者一度有應(yīng)答反應(yīng)，腦電圖顯示主要以δ波為主，結(jié)果提示腦電活動慢波明顯增多，可見部分癲癇樣放電。血生化結(jié)果示ALT 2186 U·L-1，AST 688 U·L-1，血氨95 μmol·L-1，總膽紅素 131.8 μmol·L-1，CK 7599 U·L-1，LDH 1297 U·L-1，TC 2.5 mmol·L-1。加用促肝細(xì)胞生長素（100 mg，qd，ivgtt）促進(jìn)肝細(xì)胞再生，門冬氨酸鳥氨酸（10 g，qd，ivgtt）促進(jìn)氨排泄。6月12日患者神志清醒，停用鎮(zhèn)靜藥物。血氨148 μmol·L-1，每日予白醋150 mL保留灌腸。6月16日行ECMO撤除術(shù)+血管修復(fù)術(shù)，同時停用CRRT，期間患者生命體征穩(wěn)定。拔除氣管插管，患者可自主咳嗽、排痰，心電監(jiān)護(hù)示HR 93次·min-1，BP 126/70 mm Hg，指脈氧98%。6月18日，因患者無尿，繼續(xù)床旁血液透析治療。實(shí)驗(yàn)室檢查示真菌D葡聚糖633.1 pg·mL-1，查體可見口腔黏膜白斑。停用利奈唑胺并加用米卡芬凈（100 mg，qd，ivgtt），甲潑尼龍及丙種球蛋白減量。6月22日停用米卡芬凈，抗生素降階梯為頭孢他啶（2 g，bid，ivgtt）。7月1日起停用甲潑尼龍及頭孢他啶，7月2日患者發(fā)熱，最高體溫40 ℃，CRP及PCT顯著升高，藥師考慮為院內(nèi)獲得性感染，建議予美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染，醫(yī)師采納建議。7月8日導(dǎo)管血培養(yǎng)回報泛耐藥肺炎克雷伯菌感染，予更換置管，藥師協(xié)助調(diào)整抗感染方案為美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合替加環(huán)素（100 mg，q 12 h，ivgtt）治療3 d，患者體溫下降不明顯，繼續(xù)調(diào)整方案為頭孢他啶阿維巴坦鈉（2.5 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合替加環(huán)素（50 mg，q 12 h，ivgtt）。7月12日患者體溫最高37.9 ℃，感染指標(biāo)顯著下降，停血液凈化治療，次日肌酐升至269 μmol·L-1，將頭孢他啶阿維巴坦鈉減量至2.5 g，qd，繼續(xù)用藥一周，7月25日患者好轉(zhuǎn)出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者使用ECMO循環(huán)支持和CRRT的過渡措施讓心臟得到休息，但受自身疾病及ECMO自身技術(shù)特點(diǎn)所限，患者面臨發(fā)生多種并發(fā)癥的可能。一項(xiàng)薈萃分析顯示，需要持續(xù)血液濾過的腎衰竭（52%）、細(xì)菌性肺炎（33%）、任何部位出血（33%）是VA-ECMO最常見的并發(fā)癥[2]。而ECMO和CRRT聯(lián)用對藥物代謝可能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致藥物體內(nèi)過程改變而影響療效，使得藥物治療方案調(diào)整更為復(fù)雜[3]。

3.1 抗凝藥物的應(yīng)用

患者6月8日行ECMO后醫(yī)生予肝素4.1 IU·kg-1·h-1泵入，6月9日觀察患者注射部位出血明顯，可見肉眼血尿，相關(guān)指標(biāo)提示凝血異常，考慮肝衰竭導(dǎo)致凝血因子合成障礙及肝素濃度過高導(dǎo)致的出血癥狀。故停用肝素，輸注新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，上述處理后注射部位出血停止，3 d后肉眼血尿消失。當(dāng)血液流經(jīng)體外的管路及膜肺時，不可避免與人工材料在接觸界面發(fā)生相互作用，導(dǎo)致血栓形成[4]。ECMO和CRRT過程中均需要充分抗凝，預(yù)防血栓形成?？顾ㄖ委熜杈C合考慮體外生命支持系統(tǒng)、原發(fā)病和肝腎功能，維持抗凝、凝血和纖溶的平衡[5]。目前尚無確切的最佳抗凝目標(biāo)，但專家共識及意見均推薦監(jiān)測APTT及ACT來進(jìn)行肝素劑量的調(diào)整。ECMO患者需全身肝素化，使ACT維持在150 ～ 200 s，APTT在50～ 70 s[6]。具體劑量應(yīng)根據(jù)患者的凝血結(jié)果、出血及血栓形成傾向進(jìn)行調(diào)整，亦有文獻(xiàn)[7-8]推薦抗凝目標(biāo)為APTT 40 ～ 55 s；ACT 180 ～ 220 s。綜上，臨床藥師建議該患者抗凝目標(biāo)為ACT不高于200 s，APTT 50 ～65 s，當(dāng)超出該范圍時，及時調(diào)整或停用肝素。CRRT濾器容易凝固和堵塞，并產(chǎn)生小凝血塊等影響氧合器壽命，抗凝需求比ECMO高[9]，可以考慮在CRRT局部循環(huán)通路中適當(dāng)提高肝素劑量。

3.2 鎮(zhèn)靜藥物致昏迷的原因

神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師考慮患者昏迷狀態(tài)為藥物因素及缺氧后的腦損傷所致。患者鎮(zhèn)靜治療前意識清醒，臨床藥師考慮患者昏迷主要為鎮(zhèn)靜藥所致。共識[10]指出：心臟重癥患者心功能不同程度受損，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略可降低心臟與全身的氧耗，利于心功能恢復(fù)。咪達(dá)唑侖與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊受體結(jié)合增強(qiáng)了γ-氨基丁酸（GABA）受體的抑制作用，丙泊酚通過部分作用于受體發(fā)揮作用，兩者本身不僅具有鎮(zhèn)靜催眠作用，還具有協(xié)同作用。丙泊酚和咪達(dá)唑侖的脂溶性和蛋白結(jié)合率均較高，受ECMO管路鰲合作用明顯，給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整[11]。兩藥的表觀分布容積（Vd）增加，藥物清除率（CL）降低?；颊吒喂δ芩ソ邔?dǎo)致藥物代謝變慢，且咪達(dá)唑侖主要通過肝微粒體酶的氧化機(jī)制使其羥化，代謝產(chǎn)物主要為1-羥基咪達(dá)唑侖，其代謝物羥基咪達(dá)唑侖也有藥理活性。以上因素綜合作用導(dǎo)致停藥后仍有大量鎮(zhèn)靜藥物未能及時清除，使患者昏迷時間延長。亦有文獻(xiàn)表示在丙泊酚和咪達(dá)唑侖聯(lián)合使用時，推薦聽覺誘發(fā)電位指數(shù)作為監(jiān)測鎮(zhèn)靜深度的指標(biāo)[12]。在使用鎮(zhèn)靜藥期間需密切觀察患者狀態(tài)及時調(diào)整治療方案。

3.3 抗感染方案的調(diào)整

急性心肌炎是一種綜合征，其主要病因是病毒感染[13]?；颊呷朐汉蟀准?xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、PCT均偏高，不能排除細(xì)菌感染。同時VA-ECMO和CRRT留置導(dǎo)管，在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時，需考慮導(dǎo)管可能引起的陽性菌感染[3]，還要綜合評價病情嚴(yán)重程度確定藥物是否覆蓋陰性菌和真菌[14]。該患者基礎(chǔ)情況較差，植入ECMO和CRRT合并肝腎功能衰竭，存在感染預(yù)后不佳的風(fēng)險因素，故初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療選擇利奈唑胺聯(lián)合美羅培南，覆蓋陽性菌及陰性菌，暫不考慮抗真菌。臨床藥師考慮由于CRRT會改變患者體內(nèi)抗菌藥物的藥動學(xué)參數(shù)，劑量不足直接導(dǎo)致治療失敗和細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，超劑量則導(dǎo)致藥物毒性增加。而美羅培南及利奈唑胺雖受ECMO管路鰲合作用明顯，但因其Vd和CL無顯著變化，故常規(guī)劑量就可以達(dá)到目標(biāo)血藥濃度[5]。國外及國內(nèi)指南[15-16]推薦利奈唑胺CRRT劑量為0.6 g，q 12 h，美羅培南CRRT劑量為1 g，q 8 h。臨床藥師建議在此基礎(chǔ)上將美羅培南輸注時間延長至3 h，醫(yī)生積極采納該建議。撤除ECMO患者再次出現(xiàn)體溫升高，導(dǎo)管血培養(yǎng)回報泛耐藥肺炎克雷伯菌感染，使用美羅培南聯(lián)用替加環(huán)素治療體溫下降不明顯。臨床藥師考慮為耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌，產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌可能性較大，建議將美羅培南換為頭孢他啶阿維巴坦鈉，并根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整劑量，繼續(xù)治療7 d后好轉(zhuǎn)出院。

綜上，ECMO是心肺功能嚴(yán)重衰竭患者的重要支持手段，有效防止各類并發(fā)癥是ECMO成功撤機(jī)的重要因素[17]?；颊呱w征暫時平穩(wěn)后，臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師制定合理的用藥方案，防治藥品不良反應(yīng)，特別是在感染、鎮(zhèn)靜、血栓與出血等方面重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。臨床采取各項(xiàng)復(fù)雜性操作及手術(shù)時可能影響藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)，臨床藥師應(yīng)利用扎實(shí)的藥學(xué)基礎(chǔ)知識結(jié)合藥物Vd、CL、半衰期和蛋白結(jié)合狀態(tài)等[18]，為臨床個體化用藥提供理論依據(jù)和有效的治療方案。