王艷英，楊彥偉，劉嘉瑩

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開封 475001）

1 臨床資料

患者，女性，71歲，于2020年6月5日因“神經(jīng)炎”口服卡馬西平片（北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g，批號：191007）0.1 g，tid、甲鈷胺膠囊（0.5 mg，tid）、烏靈膠囊（3粒，tid），服藥半小時(shí)后患者自覺面中部腫脹、咽部不適、睜眼困難，伴溢淚。后家人發(fā)現(xiàn)其眼瞼紅腫明顯、雙眼結(jié)膜充血伴有黃色稀薄膿性分泌物，入急診以“藥物過敏性結(jié)膜炎”收治入院。查體示面部及雙眼瞼紅腫，溢淚明顯，結(jié)膜充血明顯，角膜欠透明，雙眼內(nèi)眥可見較多白色渾濁分泌物溢出。

既往史：患者曾于2015年因神經(jīng)痛口服多種藥物后出現(xiàn)類似情況（雙眼瞼紅腫，睜眼困難，流淚、溢膿等），但具體藥物不能詳述，當(dāng)時(shí)至河南大學(xué)淮河醫(yī)院就診，診斷為“藥物過敏性結(jié)膜炎”，治療方案不詳。糖尿病史18年，規(guī)律口服二甲雙胍（0.5 g，bid）、阿卡波糖片（0.1 g，tid）、重組甘精胰島素注射液（15單位，qd，ih），高血壓10年，規(guī)律口服硝苯地平緩釋片（20 mg，bid），血壓控制良好。入院診斷：藥物過敏性結(jié)膜炎（可疑藥物：卡馬西平）、2型糖尿病、高血壓2級（高危組）。

2020年6月5日患者入院，入院后立即停藥，予甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，ivgtt）聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷（75 mg，bid，po）抗炎、抗過敏，注射用維生素C（3 g，qd，ivgtt）聯(lián)合葡萄糖酸鈣注射液（1 g，qd，iv）等其他對癥支持治療。6月7日，患者病情加重，已累及雙眼結(jié)膜、角膜及口腔，進(jìn)一步發(fā)展有失明可能，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展至中毒性表皮剝脫性過敏性結(jié)膜炎，病變累及全身多臟器損害，將治療方案調(diào)整為甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，bid，ivgtt）聯(lián)合泮托拉唑（40 mg，qd，ivgtt）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。患者有糖尿病及高血壓病史，大劑量糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致血糖和血壓波動，嚴(yán)密監(jiān)測其血壓血糖，及時(shí)調(diào)整降糖方案。6月8日，患者病情進(jìn)行性加重，眼科會診診斷為“藥物過敏性結(jié)膜炎”，繼續(xù)給予大劑量糖皮質(zhì)激素，加用妥布霉素地塞米松滴眼液（2滴，q 4 h）、聚乙烯醇滴眼液（1滴，tid）、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子眼用凝膠（0.02 g，tid）和氧氟沙星眼膏（0.1 g，qn）等局部眼用藥物。6月10日，患者癥狀減輕，能自主睜眼、流淚減輕、雙眼瞼水腫有所消退，治療有效，繼續(xù)原方案治療。6月12日，患者雙眼睜眼正常，雙眼瞼水腫消退，癥狀好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg，qd。6月14日，患者病情顯著好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至40 mg，qd，未見明顯反復(fù)，繼續(xù)按計(jì)劃將糖皮質(zhì)激素緩慢減量。6月16日，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至30 mg，qd，嚴(yán)密監(jiān)測血糖，適時(shí)調(diào)整胰島素劑量。6月19日，患者雙眼無不適，視物如常，結(jié)膜無充血，雙眼無流淚、無分泌物，好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

卡馬西平（carbamazepine，CBZ）為抗驚厥藥和抗癲癇藥，臨床上廣泛用于治療各種癲癇、神經(jīng)痛、躁狂、抑郁癥、精神分裂癥和中樞性部分性尿崩癥等疾病。CBZ是一種電壓依賴性鈉通道阻滯劑，可通過作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體、抑制丘腦腹前核至額葉的神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)鈉通道，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，是治療三叉神經(jīng)痛的首選藥物[1]。其臨床常見藥品不良反應(yīng)包括血液和淋巴系統(tǒng)異常、免疫系統(tǒng)異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常和神經(jīng)系統(tǒng)異常等，該藥引起過敏性結(jié)膜炎較為罕見[2]，本文報(bào)道1例卡馬西平引起過敏性結(jié)膜炎的病例，以期為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本患者發(fā)生藥物過敏性結(jié)膜炎很可能是卡馬西平所致：①患者服用卡馬西平半小時(shí)后出現(xiàn)雙眼水腫、眼結(jié)膜充血、流淚、溢膿、視物模糊以及睜眼困難等癥狀，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生存在時(shí)間相關(guān)性。②過敏反應(yīng)屬于卡馬西平說明書中載入的、非常罕見的不良反應(yīng)，該病例發(fā)生的藥物過敏性結(jié)膜炎屬于一種速發(fā)型過敏反應(yīng)。③經(jīng)查閱說明書和文獻(xiàn)資料，并用藥品甲鈷胺膠囊和烏靈膠囊少見過敏性結(jié)膜炎的相關(guān)報(bào)道，故可排除并用藥品的影響。④患者入院后即停藥，停藥后經(jīng)過抗炎、抗過敏和改善血管通透性減輕水腫等對癥支持治療后，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。綜上，本例患者使用卡馬西平與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“很可能”[3-4]。

2.2 卡馬西平致藥物過敏性結(jié)膜炎的機(jī)制

過敏性結(jié)膜炎是結(jié)膜對過敏原刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)所引起的一類疾病，以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)為主。本例患者起病快、發(fā)展快，屬于Ⅰ型過敏反應(yīng)。Ⅰ型過敏反應(yīng)又稱速發(fā)型過敏反應(yīng)，指已致敏的機(jī)體再次接觸抗原后，立即（數(shù)分鐘以內(nèi)）發(fā)生局部或全身反應(yīng)。其是由IgE介導(dǎo)的、肥大細(xì)胞脫顆粒所致的變態(tài)反應(yīng)。肥大細(xì)胞在發(fā)病過程中主要介導(dǎo)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)過程，其在結(jié)膜上皮中高度聚集，當(dāng)變應(yīng)原與肥大細(xì)胞表面的特異性IgE發(fā)生交聯(lián)時(shí)，肥大細(xì)胞活化而釋放多種過敏/炎癥介質(zhì)，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管壁通透性增加，平滑肌收縮和腺體分泌增多。過敏性結(jié)膜炎最常見的典型臨床表現(xiàn)有眼睛發(fā)紅、眼瞼腫脹、畏光、流淚、灼熱、疼痛和異物感[5]。多種藥物可引起過敏性結(jié)膜炎，如：阿托品、新霉素、廣譜抗生素及縮瞳劑等，但卡馬西平引起過敏性結(jié)膜炎的報(bào)道少見。

研究[6]表明，卡馬西平相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因密切相關(guān)，而且與種族有明確關(guān)系。HLA是目前我們所知的多態(tài)性程度最高的基因系統(tǒng)，其涉及到抗原呈遞系統(tǒng)，因而其某些位點(diǎn)的多態(tài)性可能與嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)。發(fā)生的機(jī)制可能是由HLA-B*1502編碼的多肽與卡馬西平或其代謝產(chǎn)物結(jié)合形成內(nèi)源性抗原，CD8+T細(xì)胞識別此抗原而形成CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 治療原則與合理用藥

患者一旦發(fā)生藥物過敏性結(jié)膜炎，應(yīng)立即停藥并積極對癥治療。根據(jù)《我國過敏性結(jié)膜炎診斷和治療專家共識（2018年）》[7]，過敏性結(jié)膜炎可選用的藥物有抗組胺藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及局部眼用藥物。該患者病情重，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素控制病情，同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[8]。此外，患者合并糖尿病和高血壓，使用大劑量糖皮質(zhì)激素有誘發(fā)血糖和血壓波動的風(fēng)險(xiǎn)，因此使用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血糖、血壓以及電解質(zhì)，及時(shí)調(diào)整治療方案。

卡馬西平藥品說明書明確推薦亞洲人群在用藥之前進(jìn)行HLA-B*1502基因檢測，對遺傳上屬于危險(xiǎn)種族的患者可進(jìn)行HLA-B*1502等位基因的篩查。對篩查出HLA-B*1502等位基因的患者避免使用卡馬西平[9-10]。但實(shí)際基因檢測并未引起臨床足夠的重視，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對卡馬西平所致過敏反應(yīng)的認(rèn)知并對醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)內(nèi)容培訓(xùn)，促進(jìn)合理用藥[11-13]。

綜上，卡馬西平誘發(fā)的過敏性結(jié)膜炎與用藥劑量無關(guān)，一旦發(fā)生，治療的關(guān)鍵在于盡早診斷、及時(shí)停藥并給予綜合治療。研究[14-16]顯示，早期足量使用糖皮質(zhì)激素能盡快穩(wěn)定病情，縮短炎癥期，從而提高治愈率。予葡萄糖酸鈣、抗組胺藥、維生素C等可改善過敏癥狀，同時(shí)需要保證液體量及熱量供給。醫(yī)師在用藥前應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，詳細(xì)詢問過敏史，必要時(shí)進(jìn)行基因檢測。臨床藥師應(yīng)對患者做好用藥前宣教，詳細(xì)告知規(guī)范用藥的重要性，最大限度確?；颊哂盟幇踩行?。