劉佳明，張 蘭，張青霞，郭冬杰

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京100053；3.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100031）

危重患者體內(nèi)液體容量變化、肝腎功能改變、微循環(huán)衰竭等因素會改變藥物的藥代動力學(xué)（pharmacokinetic，PK）[1]。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等生命支持系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，也增加了危重患者藥物治療的復(fù)雜性[2-3]。藥物治療監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）為危重患者制定個體化藥物治療方案，保證患者用藥安全提供依據(jù)，也是臨床藥師深入臨床的切入點(diǎn)[4]。筆者參與了1例ECMO患者抗感染方案的調(diào)整，并實(shí)施TDM藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討ECMO對抗菌藥物的影響并對藥物濃度異常值進(jìn)行分析處理，以期為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，女性，20歲，身高152 cm，體質(zhì)量55 kg。因“呼吸困難、發(fā)熱、干咳7 d”于2020年11月12日入院?；颊呷朐呵?周出現(xiàn)發(fā)熱、咽干、咽痛，伴干咳、喘息，外院予抗生素治療（具體藥物不詳）后癥狀無改善。11月23日患者發(fā)熱38.2 ℃，喘憋加重，鼻導(dǎo)管吸氧無緩解，從普通病房轉(zhuǎn)入ICU。既往患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，對頭孢類藥物過敏。查體：T 38.2 ℃，R 35次·min-1，BP 110/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可。呼吸急促，雙肺呼吸音弱，未聞及明顯干濕性啰音。HR 85次·min-1，律齊，各瓣膜區(qū)無明顯病理性雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.49×109·L-1，NEUT 3.33×109·L-1，Hb 148 g·L-1，PLT 291×109·L-1，PCT < 0.1 ng·mL-1。尿素氮4.96 mmol·L-1，肌酐41.7 μmol·L-1，肝功能正常。氧合指數(shù)200 mm Hg，氧分壓120 mm Hg。無創(chuàng)正壓通氣呼吸支持，肺泡灌洗液病原檢查：耶氏肺孢子菌（pneumocystis jirovecii，PJ）陽性（+），CT值28.54，人巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）陽性（+），CT值24.79。肺部CT：雙肺明顯滲出實(shí)變。入院診斷：重癥肺炎（PJ肺炎，CMV肺炎）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

2 主要治療經(jīng)過

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者PJ肺炎，CMV肺炎診斷明確。PJ肺炎是誘發(fā)免疫功能低下患者呼吸衰竭的主要原因[5]。首選治療藥物為SMZco，劑量為15 ～ 20 mg·kg-1·d-1（以甲氧芐啶計(jì)算），分3 ～ 4次給藥[6]?；颊?5 kg，甲氧芐啶劑量應(yīng)為825 ～ 1100 mg·d-1，患者入ICU時SMZco為9片·d-1（甲氧芐啶720 mg·d-1）劑量不足，藥師提示醫(yī)生應(yīng)增加給藥劑量，并密切監(jiān)測患者肝腎功能及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化。對于中重度PJ感染患者，若SMZco不能耐受或治療失敗時，伯氨喹聯(lián)合克林霉素是目前最有效的挽救性治療方案[6]?；颊卟∏榧又?，有耐藥可能，啟動二線藥物克林霉素治療（伯氨喹不可獲得）。藥師提示醫(yī)生目前無SMZco聯(lián)用克林霉素提高抗感染療效的證據(jù)，密切監(jiān)測患者血常規(guī)變化?；颊呷得黠@減低，藥師考慮與克林霉素相關(guān)，提示醫(yī)生停用克林霉素。SMZco治療PJ肺炎推薦療程為21 d[6]?；颊逷J轉(zhuǎn)陰，SMZco已使用31 d，藥師提示醫(yī)生可減至預(yù)防劑量。對于免疫功能受損的CMV感染，更昔洛韋為一線治療藥物，標(biāo)準(zhǔn)劑量為5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt，膦甲酸鈉腎毒性較大，用于不能耐受更昔洛韋或UL97突變型更昔洛韋耐藥的CMV感染的二線治療[7]。藥師建議增加更昔洛韋劑量，若仍療效不佳，或確定更昔洛韋耐藥時則采用膦甲酸鈉治療?；颊呓?jīng)抗感染治療后，呼吸情況及影像學(xué)改善明顯，提示抗感染有效。

3.2 ECMO對抗菌藥物的影響

ECMO對藥物PK的影響主要表現(xiàn)在循環(huán)管路中的驅(qū)動泵及膜式氧合器等部位對藥物的吸附[2]，尤其是對脂溶性及蛋白結(jié)合率較高的藥物[8]；循環(huán)管路增加藥物的分布，使藥物的表觀分布容積增加；ECMO對機(jī)體的炎癥反應(yīng)會間接影響藥物的代謝[9]。目前ECMO危重癥患者用藥劑量為經(jīng)驗(yàn)性使用，無循證證據(jù)指導(dǎo)臨床進(jìn)行藥物劑量調(diào)整[10]。更昔洛韋為水溶性藥物，蛋白結(jié)合率為1% ～ 2%。按其理化特性，ECMO對更昔洛韋的PK影響較小。但有文獻(xiàn)[11]報(bào)道1例ECMO治療的6歲患兒在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量更昔洛韋后血藥濃度未達(dá)到目標(biāo)濃度。本例患者第一次更昔洛韋濃度低于目標(biāo)濃度范圍。但由于患者生理病理、用藥等其他因素不能確定ECMO對更昔洛韋的影響。伏立康唑?yàn)橹苄运幬?，蛋白結(jié)合率約58%。有研究報(bào)道ECMO會致伏立康唑濃度大幅度降低[12]，患者伏立康唑血藥濃度在正常范圍內(nèi)，未表現(xiàn)濃度減低，這可能與患者的CYP2C19基因型為慢代謝型，或肝藥酶活性下調(diào)有關(guān)。萬古霉素為水溶性藥物，蛋白結(jié)合率為34.3%。有研究對比ECMO與非ECMO成年患者萬古霉素的表觀分布容積、清除率等，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]?；颊叩谝淮稳f古霉素血藥濃度嚴(yán)重超標(biāo)，之后停藥處理。考慮萬古霉素超危急值與劑量、腎臟功能相關(guān)性大，與使用ECMO相關(guān)性較小。

3.3 根據(jù)TDM進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)

更昔洛韋第一次血藥濃度為0.44 μg·mL-1，低于參考濃度范圍2 ～ 4 μg·mL-1[14]?；颊呒◆宄?20.06 mL·min-1，血藥濃度低可能與更昔洛韋治療量較低、使用ECMO有關(guān)，也考慮與腎功能亢進(jìn)相關(guān)。腎功能亢進(jìn)時腎臟對藥物的清除能力增強(qiáng)，常見于危重癥患者。當(dāng)肌酐清除率> 130 mL·min-1時可考慮腎功能亢進(jìn)[15]。更昔洛韋加量后第二次血藥濃度達(dá)標(biāo)。第三次血藥濃度7.62 μg·mL-1，高于參考范圍。更昔洛韋主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄。藥師考慮患者接受CRRT 3 d，由于CRRT第2 ～ 3天除水量較少，且啟動萬古霉素治療，可能致腎損傷造成更昔洛韋清除受阻，故血藥濃度高于正常值。

萬古霉素血藥濃度> 100 μg·mL-1時藥師核實(shí)抽血時間及檢測流程，均正常。次日復(fù)測萬古霉素血藥濃度仍超危急值，可排除檢測錯誤。有研究[16]證實(shí)類風(fēng)濕因子、IgM等免疫蛋白會干擾萬古霉素的測定?；颊邚?fù)查各項(xiàng)免疫指標(biāo)均正常，免疫蛋白干擾可能性較小。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肌酐在48 h內(nèi)增高≥ 26.5 μmol·L-1或7 d內(nèi)增高≥基線水平的50%[17]。本例患者肌酐基線水平約30 μmol·L-1，在使用萬古霉素前肌酐升至98.8 μmol·L-1時，已符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。分析血藥濃度嚴(yán)重超危急值的原因可能有：①尿素氮/肌酐比值>20，有腎前性因素；②萬古霉素3 g·d-1的劑量較大，聯(lián)用經(jīng)腎臟排泄的藥物更昔洛韋，藥物清除受阻，腎小球?yàn)V過功能下降，有藥物因素。萬古霉素血藥濃度>20 μg·mL-1是發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-19]。藥師應(yīng)密切監(jiān)測患者腎臟情況，復(fù)測血藥濃度，必要時行高通量透析[20]，并對萬古霉素的常用劑量及TDM進(jìn)行臨床宣教。

綜上，危重癥患者情況復(fù)雜，ECMO、CRRT可能會影響抗菌藥物的PK、療效，從而影響患者用藥安全[21-22]。臨床藥師在對ECMO、CRRT患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的同時，還應(yīng)了解ECMO、CRRT的構(gòu)造及原理，掌握其對藥物PK的影響；開展TDM藥學(xué)監(jiān)護(hù)，掌握異常TDM結(jié)果的分析與處理，為臨床提供個體化用藥指導(dǎo)意見，保障患者用藥的有效性與安全性。